Ο νέος κορωναϊός (SARS-CoV-2), το ανοσοποιητικό και τα εμβόλια. Υπάρχουν δεδομένα που δικαιολογούν την αμφισβήτησή τους;

Μαυρίδης Χαράλαμπος του Θεοδώρου, MD, MsC, PhDc

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ένας νέος κορωναϊός(SARS-CoV-2) ανακαλύφθηκε το Δεκέμβριο του 2019, στην Γουχάν της Κίνας. Ο ιός μεταδόθηκε μέσω της επαφής από άνθρωπο σε άνθρωπο με αποτέλεσμα να εξαπλωθεί παγκοσμίως. Η εγκατάσταση της πανδημίας μετρά άνω των 260.000.000 περιπτώσεων νόσησης και άνω των 5.000.000 θανάτων ως σήμερα ¹. Η νόσος εμφανίζεται κυρίως με πυρετό, βήχα και δύσπνοια ενώ δευτερευόντως με ανοσμία, δυσγευσία, κεφαλαλγία και γαστρεντερικές διαταραχές². Η ανακάλυψη εμβολίων και φαρμάκων έγινε επιτακτική ανάγκη καθώς η υγειονομική αναστάτωση προκάλεσε τεράστια κοινωνική ταραχή και οικονομική κατάπτωση. Το γονιδίωμα του SARS-CoV-2 αποτελείται από περίπου 29.903 νουκλεοτίδια και είναι οργανωμένο με την ακόλουθη σειρά 5′ – 3′: (ORF) 1ab,  γλυκοπρωτεΐνη ακίδας (S), πρωτεΐνη ORF3a, δομική πρωτεΐνη φακέλου (E), δομική γλυκοπρωτεΐνη μεμβράνης (M), πρωτεΐνη ORF6, πρωτεΐνη ORF7a, πρωτεΐνη ORF7b, πρωτεΐνη ORF8, δομική νουκλεοκαψιδιακή-φωσφοπρωτεΐνη (N) και πρωτεΐνη ORF10².

Από την αρχή της πανδημίας έγινε προσπάθεια προσδιορισμού της αρχικής πηγής του ιού καθώς και της φυλογενετικής του ποικιλομορφίας. Μέχρι στιγμής οι παραλλαγές του ιού είναι 5 : η άλφα, η βήτα, η γάμα, η δέλτα και η όμικρον που ανακοινώθηκε πρόσφατα³.Μία νέα παραλλαγή θεωρητικά αλλά και πρακτικά θα μπορούσε να φέρει μεταλλάξεις στον ανοσολογικό στόχο όπως στη γλυκοπρωτεΐνη της ακίδας (spike), στις θέσεις δέσμευσης των εκκινητών και ανιχνευτών των ολιγονουκλεοτιδίων, μειώνοντας την ευαισθησία των διαγνωστικών εξετάσεων. H νέα παραλλαγή του ιού εν τέλει μπορεί να παρουσιάσει διαφορετική μεταδοτικότητα και μολυσματικότητα². Συνήθως η φυσική εξέλιξη των μεταλλάξεων οδηγεί σε νέα στελέχη που προκαλούν ηπιότερα συμπτώματα στους ασθενείς, κάτι που αποτυπώθηκε στην πρώτη εμφάνιση του sars-covτο 2002^{4, 5}. Πριν την καθολική εφαρμογή του μαζικού εμβολιασμού και συγκεκριμένα μέχρι τον Μάρτιο του 2020 η κυριότερη μετάλλαξητου SARS-CoV-2 αφορούσε τις πρωτεΐνες ORF7b και ORF8².Μετά την άνοδο των ποσοστών του εμβολιασμού και συγκεκριμένα στην μετάλλαξη Ο οι μεταλλάξεις του SARS-CoV-2 αφορούν κυρίως την πρωτεΐνη της ακίδας, που αποτέλεσε ουσιαστικά τον μοναδικό στόχο των εμβολίων (Εικόνα 1) ⁶.

Η ακριβής προέλευση του SARS-CoV-2 μέχρι και σήμερα δεν έχει αποδειχθεί⁷, παρά τις δεκάδες φυλογενετικές αναλύσεις.

Μιλώντας για ίωση, αντιγόνα και εμβόλια θα πρέπει να θυμηθούμε κάποια βασικά χαρακτηριστικά που αφορούν την λειτουργία του ανοσοποιητικού. Η ανοσιακή απόκριση χωρίζεται σε δύο μέρη. Η μη ειδική ή φυσική ανοσία είναι το ένα και η ειδική ή επίκτητη ανοσία το άλλο. Φυσικά η απόκριση είναι ενιαία. Η ενεργοποίηση της φυσικής ανοσίας στηρίζεται στην αναγνώριση μιας ομάδας αντιγονικών δομών από τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα. Οι δομές αυτές σχετίζονται με την λοιμογόνο δράση και επιβίωση των παθογόνων, όντας συστατικά των μικροοργανισμών και όχι του ξενιστή. Για την έναρξη της ανοσιακής απάντησης πρώιμα θα πρέπει να γίνει η διάκριση της φύσης του αντιγόνου. Η ειδική ανοσιακή απόκριση επιτελείται από τα λεμφοκύτταρα σε τρεις λειτουργικά διαδοχικές φάσεις. Αρχικά διεκπεραιώνεται η φάση της αναγνώρισης του αντιγόνου, εν συνεχεία η φάση της ενεργοποίησης, όπου τα «παρθένα» (naive) λεμφοκύτταρα αρχικά πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται ως προς τα αντιγόνα και τέλος, στη δραστική (εκτελεστική) φάση, τα εκτελεστικά λεμφοκύτταρα εξουδετερώνουν το αντιγόνο.

Η ειδική ανοσιακή απόκριση περιλαμβάνει την χυμική και την κυτταρική ανοσία⁸.

Η χυμική ανοσία διαμεσολαβείται από τα αντισώματα που παράγονται από τα πλασματοκύτταρα, που είναι διαφοροποιημένα Β-λεμφοκύτταρα. Ο ειδικός έναντι του αντιγόνου κλώνος πλασματοκυττάρων, πολλαπλασιάζεται και έτσι παράγονται πολλά αντισώματα ώστε να εξουδετερώσουν ή να οψωνοποιήσουν το αντιγόνο. Η κυτταρική ανοσία επιτελείται από τα αντιγονοειδικά CD4+ βοηθητικά και CD8+ κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα. Προϋπόθεση για την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων αποτελεί η πρόσληψη του αντιγόνου από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (μακροφάγα, δενδριτικά). Μετά την ενεργοποίηση τους τα Τ-λεμφοκύτταρα πολλαπλασιάζονται, διαφοροποιούνται, παράγουν κυτταροκίνες και τελικά καταστρέφουν το παθογόνο. Τα βοηθητικά Τ-λεμφοκύταρα εκκρίνουν IFNy (ThI τύπου 1) επάγοντας την κυτταρική ανοσία IL-4, IL-5 (Th2 τύπου 2) επάγοντας την χυμική ανοσία, συνθέτουν IL-I7 (Τη17) και εμφανίζουν σημαντικό ρόλο στην οξεία φλεγμονή (ρυθμιστικά Τ-λεμφοκύτταρα) καταστέλλοντας την υπέρμετρη ανοσιακή απάντηση με την παραγωγή IL-I0 ή TGF-β. Ο ακρογωνιαίος λίθος της ειδικής ανοσίας είναι η ικανότητα διάκρισης των αυτόλογων στοιχείων από τα δυνητικά παθογόνα. Οτιδήποτε διαταράξει την ομοιοστασία της φυσικής και ειδικής άμυνας ιδιαίτερα στην αναγνώριση «εαυτού – μη εαυτού» ευοδώνει την παθογένεση ανοσολογικά διαμεσολαβούμενων νόσων⁸.

Έτσι μπορεί να έχουμε ανεπάρκεια του ανοσιακού μηχανισμού, ως συνέπεια αποτυχίας της φυσιολογικής λειτουργίας του (hiv, αγαμμασφαιριναιμία), δυσλειτουργία ενός κατά τα άλλα ακέραιου ανοσοποιητικού καθώς το ‘’έξυπνο’’ ανοσοποιητικό αναγνωρίζει και εξουδετερώνει τους ‘’εισβολείς’’ με τέτοιο τρόπο ώστε να μην δημιουργούνται δευτερογενώς προβλήματα στον οργανισμό. Ο βαθμός, η έναρξη και η λήξη της ανοσιακής απάντησης πρέπει να ανταποκρίνονται στο εκάστοτε αντιγόνο. Η εκτροπή της φυσιολογικής απόκρισης οδηγεί σε παθολογία. Επιπλέον μία διαταραχή της διακριτικής ικανότητας του ανοσοποιητικού(αυτόλογα / παθογόνα) μπορεί να οδηγήσει σε ιστικές βλάβες αυτοάνοσης αρχής⁸.

Σκοπός του άρθρου είναι να αναδείξει τα πραγματικά ερωτήματα που αφορούν την αρχή λειτουργίας του ανοσοποιητικού σε σχέση με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των εμβολίων καθώς και την λανθασμένη κατεύθυνση των πολιτικών μέτρων στην διαχείριση της πανδημίας.

ΜΕΘΟΔΟΣ

Για την συγγραφή της παρούσας ανασκόπησης έγινε αναζήτηση στις βιβλιογραφικές βάσεις δεδομένων όπως τα pubmed, medrxiv και googlescholar. Επίσης χρησιμοποιήθηκαν βιβλία σε ηλεκτρονική και έντυπη μορφή καθώς και τα επίσημα στατιστικά στοιχεία από το Ηνωμένο Βασίλειο, την Σουηδία και την Ελλάδα. Τέλος έγινε απλουστευμένη στατιστική ανάλυση με βάση τα κρούσματα και προσέγγιση του Number Needed to Vaccinate (NNTV) και του Number needed to harm (ΝΝΗ) των εμβολίων με βάση τα δεδομένα από την φάση 3 και τις καταγραφές των παρενεργειών στην Ευρώπη. Οι λέξεις κλειδιά που χρησιμοποιήθηκαν στις βάσεις δεδομένων ήταν covid-19 vaccines, SARS-CoV, vaccinated, unvaccinated, convalescents, spikeprotein, ενώ η θεωρία αντλήθηκε από την υπάρχουσα βιβλιογραφία που αφορά την ανοσολογία ⁸.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

 Εμβολιασμένοι, ανεμβολίαστοι, κρούσματα και μεταδοτικότητα.

   Πρώιμα και συγκεκριμένα τον Φεβρουάριο του 2021 στην Γερμανία είχαμε την πρώτη επίσημη δημοσίευση λοίμωξης εμβολιασμένου (mrnaBNT162b2) προσωπικού υγείας από την παραλλαγή Β του ιού και ενώ είχε υψηλό τίτλο αντισωμάτων. Η λοίμωξη μεταδόθηκε στον μη εμβολιασμένο σύντροφο. Η μετάδοση επιβεβαιώθηκε εργαστηριακά (αλληλουχία νουκλεοτιδίων) ⁹.

Στις Η.Π.Α έρχεται μία ακόμη πρώιμη μελέτη που εξέτασε τα δείγματα 24 στρατιωτικών πλήρως εμβολιασμένων που βρέθηκαν θετικοί στον SARS-CoV-2(14 υγειονομικοί), μεταξύ Μαρτίου και Μαΐου του 2021. Χαρακτηριστική ήταν η υψηλή συγκέντρωση ζώντων ιών που δείχνει την δυνατότητα μετάδοσης της νόσου από πλήρως εμβολιασμένα άτομα¹⁰.

Σύμφωνα με τον Riemersma etal. μετά από τον έλεγχο 699 θετικών δειγμάτων (310 εμβολιασμένοι, 389 ανεμβολίαστοι), δεν βρέθηκε καμία διαφορά στο ιικό φορτίο των 2 ομάδων. Η μελέτη αφορούσε ασθενείς με SARS-CoV-2 (Δέλτα)¹¹.

Συνεχίζοντας με την μελέτη από την Καλιφόρνια όπου συγκρίθηκε το ιικό φορτίο ασυμπτωματικών, συμπτωματικών, εμβολιασμένων και ανεμβολίαστων σε συνολικά 869 δείγματα, δεν καταγράφηκεκαμίασημαντική διαφορά μεταξύ εμβολιασμένων και ανεμβολίαστων είτε σε συμπτωματικούς είτε σε ασυμπτωματικούςασθενείς. Η συλλογή έγινε από τον Ιούνιο έως τον Αύγουστο του 2021 όπου επικρατούσε η παραλλαγή Δέλτα του ιού¹² .

Η αναδρομική μελέτη κοόρτης από την Σουηδία συμπεριέλαβε 1.684.958 περιπτώσεις ατόμων εμβολιασμένων με ChAdOx1 nCoV-19, mRNA-1273 ή BNT162b2 και ανεμβολίαστων (842,974 εμβολιασμένοι και 842,974 ανεμβολίαστοι, 12 Ιαν – 4 Οκτ 2021). Συνοπτικά, τα αποτελέσματα υποδεικνύουν σημαντική μείωση της προστασίας από το εμβόλιο για συμπτωματική λοίμωξη Covid-19, σε όλες τις υποομάδες και αξιοσημείωτη μείωση της προστασίας από σοβαρή νόσηση σε άνδρες, ηλικιωμένα άτομα και άτομα με συννοσηρότητες. Όπως φαίνεται στους πίνακες,μετά τους 6 μήνεςοι εμβολιασμένοι άντρεςέχουν οριακά μεγαλύτερη πιθανότητα νόσησης ή θανάτου από τους ανεμβολίαστους (IR/100000 person –days, 0.15 και 0.13 αντίστοιχα)¹³.

Η επόμενη έρευνα έρχεται από το Βιετνάμ και αφορά υγειονομικούς πλήρως εμβολιασμένους. Στο διάστημα 11 με 25 Ιουνίου 2021 69 εργαζόμενοι σε υγειονομική δομή βρέθηκαν θετικοί στον SARS-CoV-2. Όλοι ανέρρωσαν και 1 χρειάστηκε οξυγονοθεραπεία. Κατά την εξέταση 23 δειγμάτων από ισάριθμους ασθενείς, βρέθηκε η παραλλαγή Δ με διαφορετική φυλογενετική ακολουθία από αυτήν που υπήρχε στην κοινότητα την ίδια περίοδο, υποδηλώνοντας συνεχιζόμενη μετάδοση μεταξύ των εργαζομένων. Τα ιικά φορτία των “πρωτοποριακών” κρουσμάτων μόλυνσης της παραλλαγής Δ ήταν 251 φορές υψηλότερα από αυτά των περιπτώσεων που είχαν μολυνθεί με παλιά στελέχη που εντοπίστηκαν μεταξύ Μαρτίου-Απριλίου 2020 ¹⁴.

Μία ακόμη μελέτη στο Barnstable εξέτασε τα 469 δείγματα ασθενών με SARS-CoV-2 που εμφανίστηκαν τον Ιούλιο του 2021. Το 74% των λοιμώξεων εμφανίστηκε σε πλήρως εμβολιασμένα άτομα. Οι εμβολιασμένοι δεν είχαν καμία διαφορά στο ιικό φορτίο από τους ανεμβολίαστους (κυρίως παραλλαγή Δ)¹⁵.

Επιπρόσθετα μία μελέτη από την Φινλανδία που αφορούσε υγειονομική δομή, παρατήρησε την μετάδοση και διασπορά της νόσου σε ασθενείς από εμβολιασμένο προσωπικό. Εν κατακλείδι, οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι αυτή η επιδημία απέδειξε πως παρά τον πλήρη εμβολιασμό του προσωπικού που είχε επαφή με τους ασθενείς, εμφανίστηκαν σημαντικές ενδονοσοκομειακές λοιμώξεις από την παραλλαγή Δ, με δευτερογενή μετάδοση της νόσου¹⁶.

Παρομοίως η μελέτη από το Ισραήλ έδειξε ενδονοσοκομειακή έξαρση της νόσου με SARS-CoV-2(Δέλτα) σε ασθενείς και προσωπικό με το 96.8% να είναι πλήρως εμβολιασμένοι¹⁷.

Άλλη μία μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Lancet (infectiousdiseases) έδειξε ότι τα πλήρως εμβολιασμένα άτομα έχουν μέγιστο ιικό φορτίο παρόμοιο με τα μη εμβολιασμένα, ενώμπορούν να μεταδώσουν τη λοίμωξη SARS-CoV-2 (Δέλτα) στις επαφές τους ακόμη και αν είναι πλήρως εμβολιασμένες¹⁸.

Η μελέτη που έγινε στην χώρα μας,αφορούσε την B.1.1.7(Α) παραλλαγή του ιού .Το ιικό φορτίο των εμβολιασμένων και μη εμβολιασμένων υγειονομικών δεν διαφέρει¹⁹, έχοντας υπόψιν πως η αποτελεσματικότητα των εμβολίων στην παραλλαγή Α είναι η μέγιστη που θα μπορούσαν να έχουν.

Επίσης όπως αναφέρεται και στο Ηνωμένο Βασίλειο από το UK Health Security Agency το ιικό φορτίο των εμβολιασμένων είναι παρόμοιο με των ανεμβολίαστων²⁰ .

Αντίστοιχα μία μελέτη στις Η.Π.Α που εξέτασε τις περιπτώσεις του UCSDH (νοσοκομείο Σαν Ντιέγκο) κατέγραψε τα περιστατικά συμπτωματικής νόσησης SARS-CoV-2 στο διάστημα Μάιος – Ιούλίος 2021. Εντύπωση έκανε το γεγονός ότι ενώ οι εμβολιασμοί των υγειονομικών από το 76,3% έφτασαν στο 86,7%, αντίστοιχα τα ποσοστά συμπτωματικής νόσου στους πλήρως εμβολιασμένους από 21.4 % έφτασαν στο 75.2%, με την έξαρση της παραλλαγής Δ²¹.

Ας δούμε ενδεικτικά και την συγκριτική μελέτη που αφορά την μετάλλαξη Δ του ιού ανάμεσα σε πλήρως εμβολιασμένους (mRNA BNT162b2) και ανεμβολίαστους που είχαν νοσήσει από κορωναϊό. Σύμφωνα με την έρευνα οι εμβολιασμένοι(Ιανουάριος – Φεβρουάριος 2021 ολοκλήρωση του εμβολιασμού) είχαν 13 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να νοσήσουν σε σχέση με τους ανεμβολίαστους που είχαν νοσήσει στο διάστημα Ιαν-Φεβ του2021. Ο κίνδυνος συμπτωματικής νόσου ήταν 5 φορές υψηλότερος ακόμη και από αυτούς που είχαν νοσήσει από τον Μάρτιο του 2020. Ο κίνδυνος νοσηλείας ήταν επίσης υψηλότερος στην ομάδα των εμβολιασμένων. Το διάστημα παρακολούθησης ήταν Ιούνιος με Αύγουστος του 2021²² .

Πρόσφατα μία μελέτη από το Ισραήλ ανάλυσε τα στοιχεία που δημοσίευσε την 1η Νοεμβρίου 2021 το ισραηλινό Υπουργείο Υγείας σχετικά με την επιστροφή Ισραηλινών μέσω του εθνικού αεροδρομίου. Η ανάλυση υποδεικνύει ότι το ποσοστό θετικότητας (αριθμός κρουσμάτων δια του αριθμού των εξετάσεων) μεταξύ της εμβολιασμένης ομάδας καθ’ όλη τη διάρκεια Αυγούστου-Οκτωβρίου είναι μόνο 1,54 φορές μικρότερο από το αντίστοιχο ποσοστό μεταξύ της ανεμβολίαστης ομάδας. Πιο συγκεκριμένα, σε σύγκριση με την ομάδα των μη εμβολιασμένων, η ομάδα των εμβολιασμένων έχει σημαντικάυψηλότερο ποσοστό θετικότητας κατά τη διάρκεια του Αυγούστου και στη συνέχεια έπεσε. Εδώ να σημειώσουμε ότι ‘’πάσο’’ στο Ισραήλ έχουν μόνο όσοι έχουν κάνει την αναμνηστική τρίτη δόση εφόσον έχει παρέλθει το διάστημα των 6 μηνών από την προηγούμενη. Οι συγγραφείς καταλήγουν στο ότι ενώ το Υπουργείο ανέφερε προστασία πάνω από 90% στα άτομα που κάνουν την αναμνηστική δόσηη προστασίαφαίνεται να είναι κοντά στο 60% στην καλύτερη περίπτωση. Το γεγονός αυτό εγείρει σοβαρές ανησυχίες για το νέο πράσινο πάσο καθώς φαίνεται αναποτελεσματικό στην πρόληψη της εξάπλωσης της λοίμωξης SARS-CoV-2, εκθέτοντας σε κίνδυνο άτομα υψηλού κινδύνου²³.

Τα τελευταία δεδομένα από το Ηνωμένο Βασίλειο δείχνουν πως μεταξύ των οικιακών επαφών η μετάδοση της νόσου ήταν 25% όταν το αρχικό κρούσμα ήταν εμβολιασμένο μέλος και 23% αντίστοιχα σε ανεμβολίαστο²⁴. Το ιικό φορτίο δεν διέφερε σε σχέση με τον εμβολιασμό ούτε σε σχέση με την παραλλαγή του ιού.

Στη Γερμανία πλέον το ποσοστό των συμπτωματικών κρουσμάτων COVID-19 μεταξύ των πλήρως εμβολιασμένων είναι 58,9% δείχνοντας πως η πιθανή πηγή μετάδοσης του sars-cov-2 είναι οι πλήρως εμβολιασμένοι. Μεταξύ της 39ης και της 42ης εβδομάδας από τα συνολικά 100.160 κρούσματα COVID-19 μεταξύ πολιτών ηλικίας 60 ετών και άνω, τα 89.821 εμφανίστηκαν μεταξύ των πλήρως εμβολιασμένων (89,7%) και τα 3.395 μεταξύ των ανεμβολίαστων (3,4%)²⁴.

Στο Ισραήλ αναφέρθηκε ενδονοσοκομειακή επιδημία στην οποία συμμετείχαν 16 υγειονομικοί, 23 ασθενείς και δύο μέλη των οικογενειών τους. Η πηγή ήταν ένας πλήρως εμβολιασμένος ασθενής με COVID-19. Το ποσοστό εμβολιασμού ήταν 96,2% μεταξύ όλων των εκτεθειμένων ατόμων (151 υγειονομικοί και 97 ασθενείς). Δεκατέσσερις πλήρως εμβολιασμένοι ασθενείς νόσησαν σοβαρά ή πέθαναν, ενώ οι δύο ανεμβολίαστοι ασθενείς εμφάνισαν ήπια νόσο ²⁴.

Το Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των ΗΠΑ (CDC) χαρακτήρισε τέσσερις από τις πέντε πρώτες κομητείες με το υψηλότερο ποσοστό πλήρως εμβολιασμένου πληθυσμού (84,3 – 99,9%) ως κομητείες «υψηλής» μετάδοσης ²⁴.

 ΑΝΟΣΙΑΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΕ ΝΟΣΗΣΗ ΚΑΙ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟ

Χυμική και κυτταρική ανοσία μετά από νόσηση

Η μελέτη των Hassen Kared etal. σε 30 αναρρωθέντες από το νέο-κορωνοϊό, έδειξε μια συντονισμένη και δυναμική ανοσοαπόκριση που χαρακτηρίζεται από μείωση της φλεγμονής, αύξηση του τίτλου εξουδετερωτικών αντισωμάτων και διαφοροποίηση των CD8+ Τ-κυττάρων,  κάτι που μπορεί να είναι το κλειδί για την ανάπτυξη ανθεκτικής προστασίας²⁵ .

Η άμυνα σε σχέση με τα ειδικά Τ-λεμφοκύτταρα έναντι του SARS-CoV-2είναι λειτουργική ακόμη και στους ασυμπτωματικούς²⁶ . Η κυτταρική ανοσία είναι πολύ σημαντική καθώς παρέχει μακροχρόνια προστασία και μπορεί να αποτρέψει σοβαρή λοίμωξη στο μέλλον²⁷ . Ειδικά Τ-λεμφοκύτταρα μνήμης εναντίον δομικών πρωτεΐνων (Μ+Ν) του SARS-Co-V(2003) παραμένουν έως και 11 χρόνια μετά την πρώτη μόλυνση²⁸ . Χαρακτηριστική ήταν η ανακάλυψη cd4 και cd8 T-λεμφοκυττάρων ειδικών για την πρωτεΐνη Ν με 17 χρόνια μνήμης σε ασθενείς που νόσησαν από τον SARS (2003) με διασταυρούμενη αντίδραση έναντι του νέου κορωναϊού ²⁹.

Η απόκριση των CD4 και CD8 Τ-κυττάρων μετά από λοίμωξη SARS-CoV-2είναι ισχυρή, εμφανίζοντας δραστηριότητα έναντι πολλαπλών επιτόπων της πρωτεΐνης της ακίδας του ιού. Για παράδειγμα, τα κύτταρα CD8 ανταποκρίνονται σε 52 επιτόπους και τα CD4 ανταποκρίνονται σε 57 επιτόπους, έτσι ώστε μεταλλάξεις στις παραλλαγές του ιού δεν μπορούν να ξεφύγουν από μια τόσο ισχυρή και με εύρος απόκριση των Τ-κυττάρων³⁰ .

Μία ενδιαφέρουσα μελέτη εξέτασε 7 οικογένειες που είχαν από ένα επιβεβαιωμένο ασθενή με ήπια συμπτώματα. Όλοι οι ασθενείς ανέπτυξαν αντισώματα κατά του SARS-CoV-2και σημαντική απόκριση Τ-λεμφοκυττάρων, ανιχνεύσιμη έως και τουλάχιστον 69 ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Έξι από τις οκτώ επαφές των ασθενών στις οικογένειές τους ανέφεραν συμπτώματα, χωρίς ωστόσο να επιβεβαιωθεί η νόσος. Οι ορολογικές εξετάσεις των επαφών ήταν αρνητικές, όμως ανευρέθηκαν Τ-λεμφοκύτταρα ειδικά για τον ιό. Η απόκριση των Τ-κυττάρων μπορεί να είναι πιοευαίσθητος δείκτης έκθεσης στο SARS-CoV-2 από τα αντισώματα. Η ανίχνευση μόνο των αντισωμάτων SARS-CoV-2 μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική υποεκτίμηση της προηγούμενης έκθεσης στον ιό³¹ .

Τα αντισώματα από μόνα τους δεν αποτελούν προγνωστικό παράγοντα προστασίας. Υπάρχουν πολλοί μηχανισμοί ανοσίας σε ένα άτομο όχι μόνο σε επίπεδο αντισωμάτων, αλλά και σε επίπεδο κυτταρικής ανοσίας. Είναι γνωστό ότι η μόλυνση SARS-CoV-2 προκαλεί ειδική και ανθεκτική ανοσία των Τ-κυττάρων, η οποία στοχεύει τις πρωτεΐνες της ακίδας σε πολλαπλές θέσεις (επιτόπους) καθώς και άλλες πρωτεΐνες έναντι του SARS-CoV-2. Η ευρεία ποικιλία της αναγνώρισης ιών από τα Τ-κύτταρα χρησιμεύει για την ενίσχυση της προστασίας των παραλλαγών του SARS-CoV-2, με αναγνώριση τουλάχιστον των άλφα (B.1.1.7), βήτα (B.1.351) και γάμα (P.1) παραλλαγών του. Οι ερευνητές ανακάλυψαν επίσης ότι τα άτομα που ανέρρωσαν από τη μόλυνση από SARS-CoV το 2002–03 συνεχίζουν να έχουν Τ κύτταρα μνήμης που αντιδρούν στις πρωτεΐνες SARS-CoV 17 χρόνια μετά την εμφάνιση. Επιπλέον, η απόκριση των Β-κυττάρων μνήμης στον SARS-CoV-2 εξελίσσεται μετά τη μόλυνση, κάτι που συνάδει με μακροχρόνια προστασία ³².

Ακόμη μία έρευνα έδειξε ότι τα ειδικά Τ-λεμφοκύτταρα μνήμης των ασθενών που μολύνθηκαν από SARS-CoV-2 διατηρούνται έχοντας τη δυνατότητα διαφοροποίησης για τουλάχιστον 10 μήνες, ανεξάρτητα της σοβαρότητας της πρωταρχικής λοίμωξης³³

Δραστικά Τ-λεμφοκύτταρα εναντίον του SARS-CoV-2 είναι πιθανό να υπάρχουν σε πολλά άτομα λόγω προηγούμενης έκθεσης σε ιούς γρίπης και κυτταρομεγαλοϊού³⁴ .

Η λειτουργική απόκριση των ειδικών Τ-λεμφοκυττάρων για τον SARS-CoV-2 διατηρείται τουλάχιστον έξι μήνες μετά τη μόλυνση είτε αυτή ήταν συμπτωματική είτε ασυμπτωματική³⁵ .

Στην Αυστραλία μετά από έλεγχο 41 ασθενών διαπίστωσαν ότι τα ειδικά για την ακίδα αντισώματα, τα Β-κύτταρα μνήμης και τα βοηθητικά T-κύτταρα αυξάνονται σταθερά μετά από λοίμωξη SARS-CoV-2, παρουσιάζοντας ισχυρή χυμική ανοσία καθώς και εξουδετερωτική δραστηριότητα στο πλάσμα ³⁶.

Οι περισσότεροι από τους 256 ασθενείς με SARS-CoV-2 απόκτησαν ανοσία μετά τη μόλυνση όπως έδειξε άλλη μία μελέτη στις ΗΠΑ. Τα εξουδετερωτικά αντισώματα φαίνεται να έχουν χρόνο ημιζωής >200 ημέρες. Τα Β-κύτταρα μνήμης εναντίον της ακίδας επιμένουν μετά τη μόλυνση. Επίσης παρατηρήθηκε παραγωγή CD4 και CD8 Τ-κυττάρων εναντίον διαφόρων επιτόπων³⁷.

Στην ίδια κατεύθυνση ήταν τα αποτελέσματα άλλης μίας εργασίας που εξέτασε 15 ασθενείς με ήπια συμπτωματολογία. Διαπιστώθηκε παραγωγή Β και Τ λεμφοκυττάρων μνήμηςγια τον SARS-CoV-2. Ειδικά τα Β-λεμφοκύτταρα βρέθηκαν να αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου ³⁸.

Τα περισσότερα άτομα που μολύνονται από SARS-CoV-2 αναπτύσσουν rMBC(Β-κυτ. μνήμης) ειδικά για τον S-RBD (υποδοχέα πρόσδεσης, ακίδας) είτε νοσούν σοβαρά είτε ήπια. Έτσι μιλάμε για ανθεκτική ανοσία που προκαλείται μετά από ήπια ή σοβαρή νόσο³⁹.

Σε συμφωνία με τα προηγούμενα είναι και τα αποτελέσματα από 203 ασθενείς στην Δανία. Η συντριπτική πλειοψηφία των νοσούντων ανέπτυξε κυτταρική και χυμική ανοσία⁴⁰ .

Άλλη μία έρευνα στην Αυστραλία έδειξε ότι όλοι οι ασθενείς της μελέτης δημιούργησαν ειδικά Β-κύτταρα μνήμης που αφορούσαν τα αντιγόνα της ακίδας και τα νουκλεοκαψιδικά αντιγόνα. Το διάστημα παρακολούθησης ήταν 242 ημέρες⁴¹ .

Μετά από την λοίμωξη SARS-CoV-2παράγονται Β-λεμφοκύτταρα που συνεχίζουν να εξελίσσονται για τουλάχιστον ένα χρόνο. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, τα Β-κύτταρα μνήμης εκφράζουν ολοένα και πιο ισχυρά αντισώματα που είναι ανθεκτικά σε μεταλλάξεις που βρίσκονται σε παραλλαγές του ιού⁴².

Εντυπωσιακά ήταν τα αποτελέσματα σε περιοχή της Ινδίας. Μελετήθηκαν 42 μη εκτεθειμένοι στον SARS-CoV-2υγιείς και 28 με ήπια συμπτώματα. Το συμπέρασμα των επιστημόνων ήταν ότι υπάρχει σε σχετικά υψηλό ποσοστό προϋπάρχουσα όσο και επίμονη για τουλάχιστον 5 μήνες ανοσολογική μνήμη στον ινδικό πληθυσμό⁴³.

Άλλη μία έρευνα στις ΗΠΑ έδειξε ότι τα Β-κύτταρα μνήμης στο περιφερικό αίμα υπάρχουν στην συντριπτική πλειοψηφία όλων των ατόμων με προηγηθείσα λοίμωξηSARS-CoV-2, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που εμφάνισαν ασυμπτωματική ή ήπια νόσο. Το εύρημα αυτό δίνει αισιοδοξία σχετικά με τον περιορισμό της νόσου και των παραλλαγών της ⁴⁴.

Πολυάριθμες αναφορές δείχνουν το πόσο σημαντική είναι ανοσία των Τ-κυττάρων. Σημαντική δεν είναι μόνο γιατί παρέχει αυξημένη προστασία για επαναμόλυνση αλλά και για την ομαλή ανάρρωση από τονSARS-CoV-2⁴⁵ . Αξιοσημείωτο είναι ότι πολλές φορές και οι στενές επαφές των ασθενών είναι σε θέση να αποκτήσουν ανοσία Τ-κυττάρων έναντι του SARS-CoV-2, παρά το γεγονός ότι δεν είχαν ανιχνεύσιμη λοίμωξη⁴⁵.

Μια προοπτική μελέτη με ανάλυση 228 ασθενών που ανάρρωσαν από τον SARS-CoV-2έδειξε ότι η ανοσολογική μνήμη αποκτάται στα περισσότερα άτομα που έχουν μολυνθεί και διατηρείται για τουλάχιστον11 μηνες⁴⁶.

Ειδική μελέτη για τα cd8 T-λεμφοκύτταρα έγινε σε 21 δότες που είχαν ήπια νόσοSARS-CoV-2. Τα ειδικά CD8+ Τ-λεμφοκύτταρα όχι μόνο επέμεναν αλλά διαφοροποιούνταν συνεχώς με συντονισμένο τρόπο. Η κατάσταση αυτή είναι χαρακτηριστική της μακρόχρονης, αυτοανανεούμενης ανοσιακής μνήμης⁴⁷ .

Άλλη μία μελέτη έδειξε ότι τα β-λεμφοκύτταρα μνήμης παραμένουν σταθερά στους ασθενείς με προηγηθείσα λοίμωξη SARS-CoV-2 για 12 μήνες. Το γεγονός αυτό δείχνει ότι η ανοσία σε άτομα που ανάρρωσαν θα είναι μακροχρόνια⁴⁸ . Η πλειοψηφία των ασθενών με ήπια συμπτωματολογία διατηρούντα Τ-βοηθητικά και τα Τ-κύτταρα μνήμης για τουλάχιστον 1 χρόνο ⁴⁹.

Υπενθυμίζουμε ότι η φυσική ανοσία δεν είναι μονομερής καθώς δεν στοχεύει σε ένα επίτοπο. Ενδεικτικά αναφέρουμε τα αποτελέσματα μελέτης όπου έδειξε ότι αναγνωρίστηκαν Τ-κύτταρα CD8+ και CD4+ ειδικά για τον SARS-CoV-2 στο ~70% και στο 100% των ασθενών που αναρρώνουν, αντίστοιχα. Η απόκριση των CD4+ Τ κυττάρων στην ακίδα, ήταν ισχυρή και συσχετίστηκε με το μέγεθος των τίτλων IgG και IgA κατά του SARS-CoV-2. Οι πρωτεΐνες M, spike και N αντιπροσώπευαν η καθεμία το 11%-27% της συνολικής απόκρισης CD4+, επιπρόσθετα παρατηρήθηκε στόχευση στα nsp3, nsp4 των ORF3a και ORF8. Για τα CD8+ Τ-κύτταρα, αναγνωρίστηκε δραστικότητα έναντι της ακίδας και της M πρωτεΐνης, με τουλάχιστον οκτώ στοχευμένες περιοχέςτων ORFs του SARS-CoV-2⁵⁰.

Ημελέτη των JacksonS. Turner και συν. έδειξε ότι οι νοσήσαντες με SARS-CoV-2πέρα από την παραγωγή Β-κυττάρων μνήμης αποθηκεύουν και πλασματοκύτταρα μακράς διάρκειας στο μυελό των οστών⁵¹ .

Αντισώματα μετά από νόσηση

Αφού εξετάσαμε αρκετές μελέτες που αφορούν την χυμική και κυτταρική ανοσία με βάση τα Τ και Β λεμφοκύτταρα θα ερευνήσουμε την βιβλιογραφία στον ορίζοντα των αντισωμάτων. Να τονίσουμε βέβαια ότι η απουσία συγκεκριμένων αντισωμάτων στον ορό δεν σημαίνει απουσία ανοσολογικής μνήμης⁵²τηνοποία όπως είδαμε την αποκτούν οι ασθενείς μετά από νόσηση.

Όπως απέδειξαν και οι ερευνητές από το πανεπιστήμιο του Ρότσεστερ η λοίμωξη SARS-CoV-2 δημιουργεί τόσο IgG-αντισώματα όσο και igG-MBCs (Β-κύτταρα μνήμης) έναντι της περιοχής δέσμευσης του υποδοχέα και της υπομονάδας S2 της ακίδας στους ασθενείς. Έτσι, ακόμη και αν τα επίπεδα αντισωμάτων μειωθούν, τα μακρόβια MBC παραμένουν για να ξεκινήσουν την ταχεία παραγωγή αντισωμάτων παρέχοντας προστασία⁵³. Ακόμη και αν βρεθούν χαμηλοί τίτλοιστο πλάσμα, σε άτομα που ανάρρωσαν από SARS-CoV-2, τα αντισώματα σε τρεις διακριτούς επιτόπους του τομέα δέσμευσης του υποδοχέα (ακίδας) εξουδετέρωσαν τον ιό στις μισές μέγιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (IC₅₀ values 2 ng ml^-1) ⁵⁴. Ακόμη και προϋπάρχοντα αντισώματα έναντι του κορωναΐού του κοινού κρυολογήματος(Ηcovs) θα μπορούσαν να έχουν προστατευτική δράση έναντι της λοίμωξης SARS-CoV-2⁵⁵ .

Αρχικά σε μία δεξαμενή 30082 ασθενών με ήπια-μέτρια νόσοSARS-CoV-2φάνηκε ότι τα εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι της πρωτεΐνης της ακίδας παραμένουν για τουλάχιστον 5 μήνες μετά από την λοίμωξη⁵⁶ .

Μία άλλη μελέτη της Οξφόρδης που έγινε σε 12.541 υγειονομικούς που είχαν νοσήσει έδειξε την παρουσία αντισωμάτων IgG κατά της ακίδας ή αντι-νουκλεοκαψιδίακών για τουλάχιστον 6 μήνες με τον κίνδυνο επαναλοίμωξης SARS-CoV-2 να παραμένει πολύ χαμηλός⁵⁷.

Τα ίδια αποτελέσματα εμφάνισαν άλλοι ερευνητές καθώς τα IgG έναντι της πρωτεΐνης της ακίδας ήταν σχετικά σταθερά για παραπάνω από 6 μήνες. Τα ειδικά Β-λεμφοκύτταρα μνήμης για την ακίδα ήταν πιο άφθονα στους 6 μήνες από ότι στον 1 μήνα μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Η χυμική και κυτταρική ανοσία παρέμεινε για τουλάχιστον 8μήνες⁵⁸ .

Το διάστημα της παρουσίας των αντισωμάτωνφαίνεται να είναι πιο μεγάλο. Ερευνητές έδειξαν ότι το 87,7% των ασθενών (39,086 μελετήθηκαν) με SARS-CoV-2διατηρούν τα αντισώματα έναντι της ακίδας για τουλάχιστον 300 ημέρες⁵⁹ .

Ακόμη μεγαλύτερη σε διάρκεια φάνηκε να είναι η παρουσία αντισωμάτων σε ένα άλλο δείγμα 101 ασθενών.Το 95% αυτών παρουσίασαν ειδικά SARS-CoV-2-IgG και εξουδετερωτικά αντισώματα 12 μήνες μετά την νόσηση. Το 92% αυτών εμφάνισε ειδικά Τ-λεμφοκύτταρα ⁶⁰.

Η εθνική μελέτη των Νησιών Φερόε έδειξε επίσης ότι τα ειδικά αντισώματα έναντι του SARS-CoV-2 παρέμειναν για τουλάχιστον 12 μήνες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων της νόσου, υποδεικνύοντας ότι τα άτομα που ανάρρωσαν προστατεύονται από επαναμόλυνση⁶¹ .

Σε μία έρευνα 367 ασθενών με ιστορικό λοίμωξης από το πρωταρχικό (WT – wildtype)στέλεχος SARS-CoV-2, παρατηρήθηκανigG-S(spike) αντισώματα στο 97% των περιπτώσεων για τουλάχιστον 13 μήνες ⁶².

Ακόμη μία μελέτη στην οποία έγινε διαχρονική ανάλυση των τίτλων των αντισωμάτων Anti-S-RBD IgG σε 32 αναρρωμένους ασθενείς με SARS-CoV-2μετά από ήπια και μέτρια-σοβαρή λοίμωξη φάνηκε μακρόχρονη παραμονή. Συγκεκριμένα στο 96.8% των ασθενών τα αντισώματα παρέμειναν για τουλάχιστον 14 μήνες μετά την αρχική λοίμωξη⁶³.

Η πραγματική σημασία των αντισωμάτων έχει δύο κύριους άξονες. Ο ένας έχει να κάνει με την πιθανότητα επαναλοίμωξης και ο άλλος με την πιθανότητα σοβαρής νόσησης σε περίπτωση επαναλοίμωξης. Με βάση τα δεδομένα μιας έρευνας με 7.256 συμμετέχοντες θετικούς (SARS-CoV-2 PCR) εκτιμήθηκε ότι τα επίπεδα αντισωμάτων που σχετίζονται με την προστασία έναντι της επαναλοίμωξης πιθανότατα διαρκούν 1,5-2 χρόνια κατά μέσο όρο και τα επίπεδα που σχετίζονται με προστασία από σοβαρή μόλυνση αρκούν για αρκετά χρόνια⁶⁴ . Παρόμοια ευρήματα δημοσιεύτηκαναπό άλλους ερευνητές ενισχύοντας την πεποίθηση ότι η ανάπτυξη αντισωμάτων μετά από μόλυνση SARS-CoV-2όχι μόνο προστατεύει από την επαναμόλυνση σε μεγάλο βαθμό, αλλά προστατεύει επίσης από την εξέλιξη σε σοβαρή νόσο σε σπάνια περίπτωση επαναλοίμωξης⁶⁵.

Εδώ να τονίσουμε την δυναμική του ανοσοποιητικού μας για άλλη μια φορά καθώς υπάρχει μελέτη που έδειξε ότι τα άτομα που είχαν μολυνθεί προηγουμένως από κάποια πρωταρχική παραλλαγή SARS-CoV-2 παράγουν αντισώματα που εξουδετερώνουν διασταυρούμενα τα αναδυόμενα μεταλλαγμένα στελέχη, με υψηλή ισχύ⁶⁶.

Δεδομένα επαναλοίμωξης μετά από φυσική νόσηση.

Εκτός από την ποσοτική και χρονική εξακρίβωση της παρουσίας των Τ,Β-λεμφοκυττάρων και αντισωμάτων χρειάζεται να διερευνήσουμε πως μεταφράζεται αυτή η παρουσία ποσοστιαία, ποιος είναι δηλαδή ο ρυθμός και η πιθανότητα επαναλοίμωξης ή και σοβαρής λοίμωξης σε έναν ασθενή που έχει έρθει σε επαφή με SARS-CoV-2 στο παρελθόν.

Στην μελέτη των Laith J Abu-Raddad etal. 43.044 θετικοί στον κορωναϊό παρακολουθηθήκαν έως και 34,6 εβδομάδες μετά την πρώτη λοίμωξη (διάμεσος χρόνος16,3 εβδομάδες). Η επαναλοίμωξηήταν εξαιρετικά σπάνια. Η προστασία έναντι της επαναλοίμωξης ήταν ισχυρή (αποτελεσματικότητα ~ 95%) για τουλάχιστον επτά μήνες. Χαρακτηριστικό της μελέτης ήταν ότι μόλις 1 ασθένησε σοβαρά, 2 με μέτρια συμπτωματολογία ενώ δεν απεβίωσε κανείς⁶⁷ .

Σε μία άλλη εργασία από τα 149.735 άτομα με τεκμηριωμένη θετική PCR για SARS-CoV-2μεταξύ Μαρτίου 2020 και Ιανουαρίου 2021, 154 είχαν δύο θετικές PCR με διαφορά τουλάχιστον 100 ημερών. Το ποσοστό επαναμόλυνσης που αντικατοπτρίζουν τα δεδομένα είναι 1 προς 1000 ⁶⁸.

Πολύ ενθαρρυντικά ήταν και τα αποτελέσματα μιας πολύ μεγάλης μελέτης παρατήρησης στην Δανία σε επίπεδο πληθυσμού. Η προστασία της φυσικής ανοσίας για επαναλαμβανόμενη λοίμωξη ήταν συνολικά77,7%, ανεξάρτητααπό την ηλικία και τις συννοσηρότητες, ακόμη και μετά τους 7 μήνες⁶⁹.

Η επόμενη μελέτη έγινεσε 12219 υγειονομικούς μετά από νόσησηSARS-CoV-2. Ο σχετικός κίνδυνος να επανεμφανίσουν συμπτωματική λοίμωξη ήταν 0.46 περιπτώσεις ανα 10.000 ημέρες στην ομάδα που δεν εμφάνισε αντισώματα και 0 στην ομάδα που είχε αντισώματα⁷⁰ .

Πολύ χαμηλά ποσοστά επαναλοίμωξης στους νοσήσαντες, έδειξε και η αναδρομική μελέτη παρατήρησης από την Αυστρία.Χαρακτηριστικά μόλις το 0,03% των ατόμων που είχαν ασθενήσει στο παρελθόν χρειάστηκε νοσηλεία ⁷¹.

   Ακόμη μία μεγάλη πολυκεντρική μελέτη παρατήρησης από το Ηνωμένο Βασίλειο που συμπεριέλαβε συνολικά 30625 υγειονομικούς έδειξε ότι ο κίνδυνος επαναλοίμωξης ήταν 84% μειωμένος σε ένα διάμεσο διάστημα τουλάχιστον 7 μήνών⁷² . Οι υγειονομικοί σαφώς διαφέρουν από τον υπόλοιπο πληθυσμό καθώς είναι ομάδα υψηλού κινδύνου.

Αναδρομική μελέτη κοόρτης που συμπεριέλαβε 150.325 με λοίμωξη από SARS-CoV-2έδειξε οτι η προηγούμενη μόλυνση στους ασθενείς ήταν εξαιρετικά προστατευτική έναντι της επαναμόλυνσης και της συμπτωματικής νόσου. Ενδιαφέρουσα ήταν η παρατήρηση πως αυτή η προστασία αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου ⁷³.

Στην Ιταλία μία ακόμη μελέτηκοόρτης έδειξε ότι οι επαναμολύνσεις στους ασθενείς που έχουν αναρρώσει από SARS-CoV-2 είναι σπάνιες. Χαρακτηριστικά 5 στους 1579 ασθενείς νόσησαν και μόνο ένας νοσηλεύτηκε, ενώ κανείς δεν απεβίωσε. Η φυσική ανοσία στον SARS-CoV-2 φαίνεται να προσφέρει προστασία για τουλάχιστον ένα χρόνο⁷⁴.

Μία ακόμη μελέτη ανάμεσα σε υγειονομικούς δεν έδειξε καμία συμπτωματική επαναμόλυνσηSARS-CoV-2στην ομάδα με προηγούμενη νόσηση. Τα ποσοστά θετικότητας στις δοκιμασίες επανελέγχου ήταν 0%. Αυτή η ανοσία διατηρήθηκε για τουλάχιστον 6 μήνες⁷⁵.

Επαναμόλυνση εμφανίστηκε στο 0,7% των 9119 ασθενώνμε προηγούμενη λοίμωξηSARS-CoV-2. Όπως ανέφερε η συγκεκριμένη έρευνα οι παράγοντες που ευνοήσαν την επαναλοίμωξη ήταν το άσθμα και το κάπνισμα ⁷⁶.

Τα ίδια αποτελέσματα ανέδειξε ανασκόπηση που συμπεριέλαβε 11μεγάλες μελέτες κοόρτης, Συνολικά στους 615.777 ασθενείς ο κίνδυνος επαναλοίμωξης από το νέο κορωναϊό με την πάροδο του χρόνου ήταν πολύ χαμηλός. Συγκεκριμένα η επαναλοίμωξη ήταν ασυνήθιστη (0%-1,1%), ενώ καμία μελέτη δεν έδειξε αύξηση του κινδύνου με την πάροδο του χρόνου ⁷⁷.

Μετά από 14 μήνες στο Κατάρ το ποσοστό επαναλοίμωξης ανάμεσα σε 265,779 ασθενείς ήταν 0,5% και ο διάμεσος χρόνος επαναλοίμωξης 277 ημέρες. Κανένας ασθενής δεν απεβίωσε και κανένας δεν νοσηλεύτηκε σε ΜΕΘ⁷⁸.

Ακόμη και μετά από συστηματική ανασκόπηση και μεταανάλυση άλλων 54 μελετών, από 18 χώρες, με συνολικά 12.011.447 άτομα, που παρακολουθήθηκαν έως και 8 μήνες μετά την ανάρρωση, η ανίχνευση της ειδικής ανοσολογικής μνήμης έναντι του SARS-CoV-2 παρέμεινε υψηλή (IgG – 90,4%). Τα άτομα που ανέρρωσαν είχαν 0.2% πιθανότητα επαναμόλυνσης ⁷⁹.

 Σύγκριση φυσικής νόσησης και εμβολιασμού

Ένα επιπλέον ερώτημα είναι πως συγκρίνονται οι υπάρχοντες εμβολιασμοί με την φυσική νόσηση με βάση τις βιβλιογραφικές αναφορές. Δεδομένα σε λοιμώξεις από κορωναϊούς σε ζώα και όπως είδαμε σε ανθρώπους αποδεικνύουν τη δημιουργία μιας υψηλής ποιότητας Τ κυτταρικής απάντησης στην προστατευτική ανοσία. Τα προηγούμενα εμβόλια όπως για παράδειγμα της ευλογιάς αποτελούσαν άριστα σημεία αναφοράς για την πρωτογενή ανοσολογική απόκριση στον εμβολιασμό κατά του ιού, επάγοντας CD8 Τ-λεμφοκύτταρα μακράς διάρκειας. Η ταυτοποίηση των επιτόπων που στοχεύουν τα CD4 και CD8 Τ-λεμφοκύτταρα των ασθενών που νόσησαν με SARS-CoV-2έδειξε ένα εύρος ως προς τους επιτόπους οι οποίοι δεν αφορούν μόνο την πρωτεΐνη της ακίδας. Επιπλέον η απάντηση αυτή είναι διασταυρούμενη με άλλους βητα-κορωνοϊούς. Τα εμβόλια με ιικούς φορείς (πλασμιδιακό dna) και αυτά με το mrna επικεντρώνονται μόνο στην ακίδα. Σε προηγούμενες λοιμώξεις από κορωναϊούς η απάντηση του ανοσοποιητικού εναντίον της ακίδας ήταν περισσότερο κυρίαρχη σε σχέση με το SARS-CoV-2⁸⁰. Το πιο σημαντικό είναι να κατανοηθεί η σχέση μεταξύ του εύρους, της λειτουργικότητας και της διάρκειας των Τ-λεμφοκυττάρων πουπροσφέρουν ανοσία ώστε να δημιουργηθούν μη ατελή εμβόλια.

Μετά από έλεγχο που έκαναν κάποιοι ερευνητές από την Νέα Υόρκη διαπίστωσαν κάποιες διαφορές ανάμεσα στα λεμφοκύτταρα που δημιουργούνται από τα εμβόλια και σε αυτά που υπάρχουν στους ασθενείς που νόσησαν. Συγκεκριμένα περισσότερα δραστικά Τ και Β λεμφοκύτταρα εμφανίζουν οι ασθενείς μετά από νόσηση παρά μετά από εμβολιασμό ⁸¹.

Όπως έδειξε η σύγκριση ασυμπτωματικών, θετικών SARS-CoV-2 με πλήρως εμβολιασμένους (mrna), η παραγωγή κλώνων Τ-κυττάρων (CD8) ήταν πολύ μεγαλύτερη στην ομάδα της φυσικής νόσησης πιθανώς λόγω της αναγνώρισης ενός ευρύτερου συνόλου ιικών επιτόπων που παρουσιάζονται στον ιό, κάτι που δεν γίνεται με το συγκεκριμένο εμβόλιο ⁸².

Σημαντική ήταν η μελέτη των Carla Saade και συν. όπου συγκρίθηκε η εξουδετερωτική ικανότητα των αντισωμάτων, 3 ομάδων (πλήρως εμβολιασμένοι υγειονομικοί, υγειονομικοί που αρρώστησαν με ήπια συμπτώματα και ασθενείς με σοβαρά συμπτώματα) σε 3 παραλλαγές του ιού SARS-CoV-2. Ενδιαφέρον προκάλεσε η παρατήρηση σημαντικής διαφοράς στην εξουδετέρωτική ικανότητα των αντισωμάτων που εμφάνισαν οι εμβολιασμένοι μεταξύ των παραλλαγών α και βήτα, κάτι που δεν εμφάνισαν όσοι εκτέθηκαν στον ιό ⁸³.

Στο διάστημα Ιανουάριος – Ιούλιος 2021 ερευνήθηκαν δύο ομάδες ασθενών: α) εμβολιασμένοι με δύο δόσεις mrnaBNT162b2 και ανεμβολίαστοι με ιστορικό προηγούμενης λοίμωξηςSARS-CoV-2. Συνολικά συγκρίθηκε η κινητική των αντισωμάτων ανάμεσα στους 2,653 πλήρως εμβολιασμένους και στους 4,361 ανεμβολίαστους. Οι πλήρως εμβολιασμένοι παρουσιάζουν απότομη και μεγαλύτερη αύξηση των IgG αντισωμάτων σε σχέση με αυτούς που ανάρρωσαν από την νόσο όμως η μείωση τους γίνεται με ρυθμό 40% ανά μήνα σε σχέση με τους νοσήσαντες όπου γίνεται με ρυθμό 5% ανά μήνα ⁸⁴.

   Εντυπωσιακά αποτελέσματα έδειξε μία αναδρομική μελέτη παρατήρησης που σύγκρινε άτομα πλήρως εμβολιασμένα σε σχέση με αυτά που είχαν ιστορικό έκθεσης στην covid-19. Ο κίνδυνος εμφάνισης λοίμωξης για την παραλλαγή Δ βρέθηκε 13 φορές αυξημένος στην ομάδα των εμβολιασμένων. Επίσης ο κίνδυνος συμπτωματικής λοίμωξης βρέθηκε 27 φορές αυξημένος σε πλήρως εμβολιασμένα άτομα σε σχέση με τα άτομα με φυσική ανοσία.Τέλος η πιθανότητα νοσηλείας στους πλήρως εμβολιασμένους ήταν 8 φορέςμεγαλύτερη σε σχέση με αυτούς που είχαν φυσική ανοσία²².

Η πιο πρόσφατη εργασία ανέδειξε την υπεροχή της φυσικής νόσησης στην προστασία από επαναλοίμωξη με sars-cov-2 σε σχέση με τον εμβολιασμό ⁸⁵.

Ακόμη και για την μετάλλαξη Ο η εξουδετερωτική ικανότητα έναντι της παραλλαγής στους ασθενείς που είχαν ιστορικό λοίμωξης sars-cov-2 με μία αναμνηστική δόση εμβολίου βρέθηκε στο 73%, ενώ η αντίστοιχη των πλήρως εμβολιασμένων χωρίς προηγηθείσα νόσηση ήταν 35% ⁸⁶.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Αναρτήσαμε κάποιες βασικές γνώσεις για την χυμική και κυτταρική ανοσία, τα λεμφοκύτταρα και τα αντισώματα. Επίσης είδαμε την απάντηση του οργανισμού σε λοίμωξη και εμβολιασμό. Το ανοσοποιητικό μας έχει μεγάλη δυναμική, παρουσιάζοντας δική του ευφυΐα. Η ενεργοποίηση της φυσικής ανοσίας γίνεται με την αναγνώριση των αντιγόνων από τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα. Τα αντιγόνα είναι συστατικά μόνο των μικροοργανισμών και όχι του ξενιστή. Εδώ προκύπτει ένα ίσως μείζων πρόβλημα με τα προϊόντα (mrna και πλασμιδιακά dna), που ουσιαστικά αλλάζουν τον βασικό ορισμό της ανοσολογίας καθώς ‘’μεταλλάσουν τον ξενιστή υπό την έννοια ότι αποκτά συστατικά του παθογόνου μέσω της μεταγραφής και μετάφρασης (πλασμιδιακό dna) ή μέσω της μετάφρασης (mrna). Για την έναρξη της ανοσιακής απάντησης θα πρέπει να γίνει πρώιμα η διάκριση της φύσης του αντιγόνου.

Εδώ προκύπτει ένα άλλο πρόβλημα το οποίο ουσιαστικά είναι μέρος του προηγούμενου. Όταν ο ξενιστής μπαίνει στην διαδικασία να παράγει αντιγόνα ενώ δεν είναι στην φύση του θα ανταποκριθεί σωστά όταν έρθει αντιμέτωπος με το παθογόνοκαι ιδιαίτερα με τις παραλλαγές αυτού;

Είδαμε πως προϋπόθεση για την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων είναι η πρόσληψη του αντιγόνου από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (μακροφάγα, δενδριτικά). Εδώ καθρεφτίζεται άλλη μία φορά το πιθανό πρόβλημα που προκύπτει με την εν μέρει ‘’μετάλλαξη’’ του ξενιστή μέσω της παραγωγής αντιγόνων, με μία μη εξατομικευμένη διαδικασία, χωρίς δηλαδή να λαμβάνεται υπόψιν το ανοσολογικό προφίλ του κάθε οργανισμού (ξενιστή). Με άλλα λόγια η γέννηση των αντιγόνων από τον ίδιο μας οργανισμό θεωρητικά εγκυμονεί κινδύνους καθώς εν δυνάμει θα μπορούσε να διαταράξει την ‘’έξυπνη’’ και φυσιολογική απόκριση του ανοσοποιητικού.

Όσον αναφορά στην τεχνολογία mrna, οι κίνδυνοι θρόμβωσης και διέγερσης-παραγωγής αυτοαντισωμάτων ήταν γνωστοί⁸⁷ . Στην πρώτη ουσιαστικά κλινική δοκιμή των mrna εμβολίων στον άνθρωπο, ένας από τους 101 εθελοντές παρουσίασε αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα μετά από ένα χρόνο⁸⁸ . Με την τεχνολογία του mrna επάγεται ισχυρή απόκριση της ιντερφερόνης (τύπου Ι) κάτι που επίσης έχει συσχετιστεί με αυτοανοσία⁸⁷. Επιπλέον ανησυχία προκαλούν τα λογικά ερωτήματα του χρόνου παραμονής των εκφραζόμενων αντιγόνων, η κατανομή τους σε όργανα ιστούς καθώς και η άμεση πιθανή τοξικότητα των μη αυτόχθονων νουκλεοτιδίων⁸⁷ . Στον αντίποδα αν και η εφαρμογή των mrna σε ζώα, στα πλαίσια προφύλαξης λοιμωδών νοσημάτων ήταν πολλά υποσχόμενη, η ανοσογονικότητα στους ανθρώπους ήταν πιο μέτρια από ό,τι αναμενόταν. Τα ίδια αποτελέσματα είχαν και τα αντίστοιχα εμβόλια με πλασμιδιακό dna⁸⁷ .

Η ταχεία ανάπτυξη εμβολίων στα πλαίσια μιας πανδημίας δεν είναι σύμμαχος στην αντιμετώπισή της. Η ιατρική πρέπει να στηρίζεται στην βασική Ιπποκράτεια αρχή του ωφελέειν ή μη βλάπτειν. Μέχρι την έξαρση της πανδημίας από τον νέο κωροναϊό δεν υπήρχαν κλινικές δοκιμές φάσης 3 με την χρήση mrna εμβολίων για την αντιμετώπιση μολυσματικών νόσων⁸⁷ . Αυτό από μόνο του καθιστά τον σχεδόν μονόδρομο χρήσης των mrna, αδιέξοδο.

Όταν δεν υπάρχει μεγάλη εμπειρία στον τομέα της παρασκευής εμβολίων για λοιμώξεις με πλασμιδιακό dna ή mrna, αναπόφευκτα ο σχεδιασμός τους δεν μπορεί να είναι προσεχτικός. Ένας λάθος σχεδιασμός μπορεί να αποφέρει σε κάποιους το σύνδρομο της ενίσχυσης της νόσου όπου έχουμε αντιμετωπίσει στο παρελθόν σε άλλα εμβόλια.

Έτσι κάποιοι άνθρωποι όταν εκτεθούν στον ιό θα έχουν αυξημένη θνητότητα και περισσότερες πιθανότητες σοβαρής νόσησης⁸⁹ . Πρόσφατα σε μορφή προ-δημοσίευσής αναρτήθηκε ένας καινούργιος μηχανισμός πρόκλησης ενίσχυσης της νόσου εξαρτώμενης από αντισώματα⁹⁰ . Τα ευρήματα αυτά παρέχουν μια νέα προοπτική σχετικά με τον μηχανισμό ADE (antibody-dependent enhancement) του SARS-CoV-2, η οποία μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη ασφαλέστερων θεραπειών και εμβολίων⁹⁰ .

Αν μη τι άλλο ο συγκεκριμένος και σημαντικός κίνδυνος πρόκλησης ADE θα έπρεπε να γνωστοποιηθεί και στα άτομα των κλινικών μελετών και στους μελλοντικούς ασθενείς μετά την έγκριση του εμβολίου, προκειμένου να πληρούνται τα πρότυπα ιατρικής δεοντολογίας και να δίνεται συγκατάθεση μετά από ενημέρωση⁹¹.

Υπό αυτές τις συνθήκες, θα πρέπει να εξεταστούν εμβόλια δεύτερης γενιάς με σκευάσματα πρωτεΐνης αιχμής που στερούνται δομικά διατηρημένων επιτόπων που σχετίζονται με ADE⁹² .

Ο λάθος σχεδιασμός ή η λανθασμένη μετάφραση ή μεταγραφή των mrna και πλασμιδιακών dna αντίστοιχα μπορεί να επιφέρει ακόμη σοβαρότερα προβλήματα.

Η παραγωγή μίας ανώμαλης πρωτεΐνης μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη εξεργασιών ⁹³. Στην κοινότητα επικράτησε η άποψη πως ειδικά το rna δεν μπαίνει στον πυρήνα του κυττάρου. Η πληροφορία αυτή είναι καταρχήν λανθασμένη. Εδώ και χρόνια είναι γνωστά τα σύμπλοκα των πυρηνικών πόρων όπου γίνεται μεταφορά μορίων από και προς τον πυρήνα. Συγκεκριμένα μέσω των ιμπορτινών-β γίνεται μεταφορά των πρωτεϊνών και του rna⁹⁴.

Το μοντέλο για την αντίστροφη μεταγραφή του rna του sars-cov-2 και την ενσωμάτωσή του στο γονιδίωμα του κυττάρου έχει περιγραφεί ⁹⁵. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός πως στα εμβόλια με την τεχνολογία του mrna και πλασμιδιακού dna δεν έγιναν μελέτες σε σχέση με την πιθανή γονοτοξικότητα και καρκινογένεση ⁹⁶. Η εξέλιξη του καρκίνου καθοδηγείται από γενετικές αλλοιώσεις που συσσωρεύονται με την πάροδο του χρόνου σε βασικά γονίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση των κυττάρων. Υπάρχουν τρεις κύριες κατηγορίες γονιδίων που υφίστανται γενετική αλλαγή, συμβάλλοντας στην ανάπτυξη καρκίνου: τα πρωτο-ογκογονίδια, τα ογκοκατασταλτικά γονίδια και τα γονίδια επιδιόρθωσης DNA ⁹⁷.

Α) Τα πρωτο-ογκογονίδια είναι φυσιολογικά γονίδια που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη, τα οποία μέσω μετάλλαξης ή υπερέκφρασης μετατρέπονται σε ογκογονίδια, προκαλώντας την ανάπτυξη καρκίνου. Η μετάλλαξη ή αυξημένη έκφραση των πρωτο-ογκογονιδίων προάγει την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων⁹⁷.

Β) Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες που παίζουν ρόλο σε βασικά ρυθμιστικά σημεία που ελέγχουν την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Απενεργοποίηση αυτών των γονιδίων με μετάλλαξη, διαγραφή ή με κάποια άλλη επιγενετική αλλοίωση οδηγεί σε ανεξέλεγκτη ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Ένα από τα πιο γνωστά ογκοκατασταλτικά γονίδια είναι το TP53, το οποίο εμπλέκεται στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου. Η ενεργοποίηση του TP53 σε φυσιολογικά κύτταρα που έχουν υποστεί βλάβη του DNA οδηγεί σε διακοπή του κυτταρικού κύκλου ή, εάν η βλάβη είναι πολύ σοβαρή, μπορεί να οδηγήσει σε απόπτωση. Εάν το TP53 μεταλλαχθεί ή αδρανοποιηθεί, όπως συμβαίνει στους καρκίνους, στα κύτταρα δεν θα διακοπεί ο κυτταρικός τους κύκλος και η απόπτωση δεν θα επισυμβεί. Ένα τέτοιο κύτταρο που δεν λειτουργεί κανονικά θα συνεχίζει να διαιρείται και να αναπτύσσεται ανεξέλεγκτα , προκαλώντας έτσι μια διαταραχή που μπορεί να εξελιχθεί σε καρκίνο.

Γ) Η τελευταία κατηγορία γονιδίων είναι τα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA. Αυτά τα γονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες που επισκευάζουν και διατηρούν συνεχώς τις γενετικές πληροφορίες στο γονιδίωμα. Απενεργοποίηση των γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA θα οδηγήσει σε αυξημένες μεταλλάξεις στο γονιδίωμα και πιθανή ενεργοποίηση πρωτο-ογκογονιδίων ή σίγαση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων. Οι περισσότεροι κληρονομικοί τύποι καρκίνου συσχετίζονται με ελαττώματα στα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA⁹⁸.

Εκτός από το θεωρητικό κομμάτι πρακτικά έχουμε δει πως η υπομονάδα 2 της ακίδας πρωτεΐνης αλληλεπιδρά με τα μόρια που εκφράζονται από το p53 και BRCA1,2 ⁹⁹. Η δυσλειτουργία του p53 και των BRCA1,2 μπορεί να οδηγήσει στην καρκινογένεση καθώς είναι ογκοκατασταλτικές πρωτεΐνες.

Επιπλέον φάνηκε πως η πρωτεΐνη της ακίδας προσβάλει τον μηχανισμό επιδιόρθωσης του dna in vitro¹⁰⁰. Πρόσφατα δημοσιεύθηκε περίπτωση ασθενούς με ιστορικό non-Hodgkin λεμφώματος όπου μετά την τρίτη δόση BNT162b2 εμφάνισε ταχεία εξέλιξη της νόσου ¹⁰¹.

Τα εμβόλια που διοχετεύθηκαν στις ανεπτυγμένες χώρες στοχεύουν μόνο στην πρωτεΐνη της ακίδας κάτι που δημιουργεί ανασφάλεια σε ένα βαθμό καθώς όπως είναι γνωστό εδώ και χρόνια τα εμβόλια που σχεδιάζονται με βάση 1 ή λίγους επιτόπους μπορούν να επιφέρουν τα αντίθετα αποτελέσματα οδηγώντας σε χρόνιες φλεγμονώδεις αποκκρίσεις¹⁰² .

Το μαθηματικό μοντέλο των Philip Johnson et. Al. έδειξε σε μία νέα βάση ότι τα εμβόλια που ανατρέπουν την ανοσιακή ισορροπία από την εξάντληση του ανοσοποιητικού συστήματος προς την κατεύθυνση της κάθαρσης του ιού μπορεί να αυξήσουν ακούσια την ανοσοπαθολογία¹⁰³. Αυτή η ανοσοπαθολογία σχετίζεται με τους αρχικούς αριθμούς κυττάρων CD8 ή με τη σταδιακή αποσύνθεση της ανοσολογικής μνήμης έναντι του ιού μετά τον εμβολιασμό¹⁰³ .

Όπως έχουμε δει μέχρι τώρα οι εμβολιασμένοι νοσούν και μεταδίδουν sars-cov-2.

Το γεγονός αυτό καθιστά τους υπάρχοντες εμβολιασμούς ατελείς. Τα επίπεδα της εμβολιαστικής κάλυψης δεν έχουν σχέση με τον αριθμό κρουσμάτων και χώρες με υψηλή εμβολιαστική κάλυψη έχουν περισσότερα κρούσματα¹⁰⁴ . Oι εμβολιασμοί για τον SARS-CoV-2 δεν μπορούν να ελέγξουν την εξάπλωσή του ασχέτως από το επίπεδο της εμβολιαστικής κάλυψης και αυτό πλέον φαίνεται στην μεγάλη μελέτη των S.V. Subramanian και A. Kumar μετά από μαθηματική ανάλυση των δεδομένων από 68 χώρες και 2947 κομητείες των ΗΠΑ. Οι ερευνητές τονίζουν ότι ο στιγματισμός των πληθυσμών μπορεί να κάνει περισσότερο κακό παρά καλό. Είναι σημαντικό να ανανεωθούν και άλλες μη φαρμακολογικές προσπάθειες πρόληψης, προκειμένου να επιτευχθεί η ισορροπία του να μάθουμε να ζούμε με το SARS-CoV-2, με τον ίδιο τρόπο που συνεχίζουμε να ζούμε 100 χρόνια μετά από την πανδημία του ιού της γρίπης του 1918, με τις διάφορες εποχιακές μεταβολές του¹⁰⁴.

Σε με εργασία εξετάστηκε το αίμα 32 ηλικιωμένων που επέζησαν από την πανδημία της γρίπης του 1918 (ηλικίας 91 έως 101). Το 100% των ατόμων είχαν εξουδετέρωτική δραστηριότητα έναντι του ιού του 1918 στο ορό (94% έναντι της αιμοσυγκολλητίνης). Οι ερευνητές δημιούργησαν Β λεμφοβλαστικές κυτταρικές σειρές από μονοπύρηνα κύτταρα (περιφερικού αίματος) 8 ατόμων. Τα μετασχηματισμένα κύτταρα (σε 7 από τους 8 δότες) δημιούργησαν αντισώματα που συνδέθηκαν με την αιμοσυγκολλητίνη του 1918, σχεδόν 90 χρόνια μετά την πανδημία. Αυτά τα αντισώματα αντέδρασαν επίσης με το γενετικά παρόμοιο στέλεχος γρίπης H1N1 των χοίρων του 1930 ¹⁰⁵. Αυτή είναι η κατασκευαστική δυναμική του ανοσοποιητικού μας συστήματος.

Με την φυσική επιλογή στην πάροδο του χρόνου τα στελέχη οποιασδήποτε πανδημίας γίνονται πιο ακίνδυνα¹⁰⁶. Το πρόβλημα που ανακύπτει με τους ατελείς εμβολιασμούς είναι πολύ σοβαρό καθώς τα εμβόλια που δεν εμποδίζουν τη μετάδοση της νόσου μπορούν να δημιουργήσουν συνθήκες που ευνοούν την εμφάνιση στελεχών, προκαλόντας σοβαρότερη νόσο σε μη εμβολιασμένους ξενιστές¹⁰⁶. Σε αρκετές μελέτες έχει φανεί πως τα ατελή εμβόλια αυξάνουν την εγγενή μολυσματικότητα του παθογόνου στελέχους και οδηγούν σε σοβαρότερη νόσο ιδίως στα ανεμβολίαστα άτομα¹⁰⁷. Αυτή η εξέλιξη εξανεμίζει το οποιοδήποτε όφελος σε επίπεδο πληθυσμού, καθώς τα συνολικά ποσοστά θνησιμότητας δεν επηρεάζονται ή ακόμη μπορεί να αυξηθούν¹⁰⁷ . Η Ο παραλλαγή του ιού φέρει τις περισσότερες μεταλλάξεις στην περιοχή της ακίδας πρωτεΐνης. Οι «μεταλλάξεις διαφυγής» προκύπτουν συνήθως όταν ο ιός υπόκειται σε επιλεκτική πίεση από αντισώματα που περιορίζουν αλλά δεν εξαλείφουν τον ιικό πολλαπλασιασμό. Υπό αυτές τις συνθήκες, ο ιός μπορεί στη συνέχεια να βρει έναν τρόπο να ξεφύγει από αυτή την πίεση και να αποκαταστήσει την ικανότητά του να αναπαράγεται πιο αποτελεσματικά ¹⁰⁸.

Σίγουρα για να παρασκευάσεις αποτελεσματικά εμβόλια πρέπει πρώτα να παρατηρήσεις σωστά την φυσική απάντηση στην νόσο. Τα σωστά μονοπάτια προφανώς θα μας τα δώσει η οργανωμένη μελέτη της φυσικής και κυτταρικής ανοσίας σε ασθενείς μετά από νόσηση SARS-CoV-2¹⁰⁹ .

Δυστυχώς για κάποιο λόγο η φυσική άμυνα πολεμήθηκε από τα μέσα μαζικής ενημέρωσης (ΜΜΕ), από πολλούς ακαδημαϊκούς, από πολλούς ιατρούς και από τους πολιτικούς. Τα πιστοποιητικά του εμβολιασμού δεν είχαν ημερομηνία λήξης ενώ της νόσησης είχαν. Μάλιστα επιπλέον ανάγκασαν κάποιον που έχει νοσήσει να κάνει μία αναμνηστική δόση εμβολίου για να λάβει το πιστοποιητικό. Όμως όπως προκύπτει από διάφορες μελέτες, όποιος έχει νοσήσει είναι απίθανο να επωφεληθεί από τα εμβόλια¹¹⁰ .

Επιπλέον όσοι έχουν νοσήσει εμφανίζουν αυξημένη πιθανότητα επιπλοκών μετά από τον εμβολιασμό¹¹¹ και παραδόξως μειωμένη κυτταρική ανοσία μετά από 2 δόσεις BNT162b2¹¹² . Όπως έδειξε και μία επιδημιολογική μελέτη η διαφάνεια δεν μειώνει την πρόθεση των εμβολιασμών ¹¹³, συνεπώς οι πολιτικοί και κομματικοί φορείς και ειδικά οι ιατροί δεν έχουν λόγο να προπαγανδίζουν. Μπορεί στην πολιτική, η προπαγάνδα να είναι η δεύτερη φύση της όμως στην ιατρική αποτελεί μείζων παράπτωμα. Οι πολίτες με ελεύθερη βούληση, αβίαστα θα πρέπει να αποφασίζουν.

Αρχικά υπήρχε η θεώρηση πως η παραγωγή της ακίδας μέσω μετάφρασης στην περίπτωση των mrna εμβολίων ή μέσω της μεταγραφής και μετάφρασης στην περίπτωση των ιικών φορέων του πλασμιδιακού dna θα γίνεται μόνο στα μυϊκά κύτταρα του δελτοειδούς μυός. Αυτή η θεωρία καταρρίφθηκε καθώς η ακίδα πρωτεΐνη βρέθηκε να κυκλοφορεί στο αίμα των εμβολιασμένων μέχρι και την 2^η δόση¹¹⁴.

Πρόσφατα ανακαλύφθηκε ότι η ακίδα κυκλοφορεί για τουλάχιστον 4 μήνες μετά τον εμβολιασμό μέσα σε εξωσώματα¹¹⁵.

Αμέσως η πρώτη κατατομή ασφάλειας ανοίγει προς ένα άγνωστο ορίζοντα. Είναι γνωστό ότι η ακίδα προσδένεται στον υποδοχέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης 2(ΜΕΑ2)¹¹⁶. ToMEA2 εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα στο λεπτό έντερο, στους όρχεις, στους νεφρούς, στην καρδιά και στον θυρεοειδή. Μέτρια έκφραση παρουσιάζουν οι πνεύμονες το παχύ έντερο, το ήπαρ και η ουροδόχος κύστη ενώ χαμηλότερη ο σπλήνας, ο εγκέφαλος, τα αγγεία και οι μύες¹¹⁷. Επίσης ο άξονας ρενίνης-αγγειοτενσίνης φαίνεται να παίζει κάποιο ρόλο στις ωοθήκες χωρίς ωστόσο να έχουν εξακριβωθεί τα μονοπάτια που επηρεάζουν την εμμηνορρυσία ή ακόμη και την γονιμότητα¹¹⁸ . Κατανοητό γίνεται ότι υπάρχει πιθανότητα να εκδηλωθεί τοξικότητα εξαιτίας της ελεύθερης κυκλοφορίας της ακίδας στον οργανισμό, προσβάλλοντας κάποιο όργανο ή ιστό και το αναπαραγωγικό σύστημα.

Πολλά όργανα προστατεύονται από φραγμούς όπως ο αιματοεγκεφαλικός και ο αιματοορχικός.

Πλέον γνωρίζουμε ότι η υπομονάδα 1 της ακίδας διέρχεται από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό όπως έδειξαν πειράματα σε ποντίκια¹¹⁹. Ίσως έτσι εξηγείται σε ένα βαθμό γιατί η θρόμβωση των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου ελέγχεται με πενταπλάσια σχεδόν θνητότητα στους ασθενείς που εμβολιάστηκαν για την covid-19 με την τεχνολογία των ιικών φορέων πλασμιδιακού dna από ότι στον γενικό πληθυσμό^{120, 121}.

Ωστόσο, οι κορωνοϊοί σπάνια θα εισέλθουν στον όρχι. Ο μηχανισμός εισόδου έχει συσχετιστεί με την αύξηση των κυκλοφορούντων κυτοκινών ή με την αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος. Δεν έχει βρεθεί κάποιο συγκεκριμένο μονοπάτι που αφορά την πρόσδεση της ακίδας με το ΜΕΑ2¹²².

Πρόσφατα όπως έδειξε το μοντέλο του ψευδοϊού η έκφραση της πρωτεΐνης ακίδας προκάλεσε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία¹²³. Η διαταραχή της λειτουργίας του ενδοθηλίου αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου αθηροσκλήρυνσης -καρδιαγγειακών συμβαμάτων, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ιστορικό δυσλειτουργίας ενδοθηλίου και ενδοθηλιακής βλάβης των αγγείων^124-126. Ακόμη και η ραγδαία εγκατάσταση στεφανιαίας νόσου εκδηλώνεται σε 6 με 24 μήνες¹²⁷. Συνεπώς, χρειάζονται αρκετά χρόνια μελετών για να διευκρινιστεί η ακριβής πιθανότητα εμφάνισης όψιμων σοβαρών επιπλοκών από το καρδιαγγειακό σύστημα μέσω διαταραχής του ενδοθηλίου.

Την υπόθεση αυτή έρχεται να επιβεβαιώσει μία πολύ πρόσφατη δημοσίευση. Στους ασθενείς που έλαβαν 2 δόσεις εμβολίου mrna παρατηρήθηκε αύξηση της βαθμολογίας μιας δοκιμασίας – PULS score που περιελάβανε δείκτες φλεγμονής.

Συγκεκριμένα φάνηκε ότι ο κίνδυνος για την εμφάνιση κάποιου οξέως στεφανιαίου συνδρόμου από 11% αυξήθηκε στο 25% κατά μ.ο. Οι αλλαγές αυτές επέμεναν για τουλάχιστον 2,5 μήνες μετά τη δεύτερη δόση. Συμπερασματικάμετά από τα mrna εμβόλια φαίνεταινα αυξάνει δραματικά η φλεγμονή στο ενδοθήλιο και η διήθηση του καρδιακού μυόςαπό Τ-κύτταρα ερμηνεύοντας τις παρατηρήσεις αυξημένης θρόμβωσης, μυοκαρδιοπάθειας και άλλων αγγειακών συμβάντων μετά τον εμβολιασμό¹²⁸.

Επιπλέον τα 2 βασικά εμβόλια που χρησιμοποιούν την τεχνολογία του mrna περιέχουν νανοσωματίδια λιπιδίων(LNPS), τα οποία όπως έχει φανεί, στα πειραματόζωα ευοδώνουν μία ισχυρή φλεγμονώδη απάντηση ¹²⁹. Η ενδορινική έγχυσή των LNPs αύξησε σημαντικά την θνησιμότητα των ποντικών προκαλώντας φλεγμονώδη διήθηση των πνευμόνων τους¹²⁹.

Βασική αρχή της ιατρικής επιστήμης είναι το ΩΦΕΛΕΕΙΝ Η ΜΗ ΒΛΑΠΤΕΙΝ. Μία αρχή που εισήγαγε ο πατέρας της ιατρικής Ιπποκράτης. Παρακάτω θα προσπαθήσουμε να δείξουμε με κάποιους απλούς υπολογισμούς τα σημαντικά ζητήματα που προκύπτουν. Η επιστημονική κοινότητα θα πρέπει φυσικά να τα διερευνήσει και να τα απαντήσει αμερόληπτα.

Ας εξετάσουμε τα δεδομένα από τα εμβόλια που φάνηκε να προσφέρουν την μεγαλύτερη
προστασία. Η κλινική δοκιμή φάσης 3 του BNT162b2 έδειξε αποτελεσματικότητα 95%.
Όπως βλέπουμε στον παρακάτω πίνακα (εικόνα 2.) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου
αρρώστησαν 162 από τα 18325 άτομα που στρατολογήθηκαν και στην ομάδα του εμβολίου
τουλάχιστον 7ημέρες μετά την 2η δόση 8 από τα 18198 άτομα.  130

Η απόλυτη διαφορά των ομάδων ως προς την έκβαση είναι 162-8=154

Για να υπολογίσουμε την αποτελεσματικότητα διαιρούμε το 154/162 = 95

Μιλώντας για εμβόλιο το σημαντικό δεν είναι μόνο η αποτελεσματικότητα αλλά και ο δείκτης NNTV (numberneededtobevaccinated) όπου μας δείχνει των αριθμό των ατόμων που πρέπει να εμβολιαστούν για να μην ασθενήσει το 1 άτομο. Στην συγκεκριμένη μελέτη το υπολογίζουμε αδρά ως εξής :

Α) 162/18325 = 0,0088 , Β) 8/18198 = 0,0004 Γ) 0,0088-0,0004 = 0.0084 Δ) 1/0,0084 = 119

Δηλαδή μετά τον εμβολιασμό 119 ατόμων αποτρέπουμε 1 νόσηση SARS-CoV-2. Η ιδανική τιμή φυσικά θα ήταν κοντά στο 1. Το σημαντικότερο όμως είναι να βρούμε πόσοι πρέπει να εμβολιαστούν για να μην ασθενήσει 1 σοβαρά ή να μην πεθάνει 1. (εικόνα 3.)

Με τον ίδιο τρόπο έχουμε :

Α) 9/21686=0,00046 , Β) 1/21669=0,00004 Γ) 0,00046-0,00004=0.00042 Δ) 1/0,00042=2.380

Δηλαδή πρέπει να εμβολιαστούν 2380 άτομα για να μην ασθενήσει ο 1 σοβαρά.

Η αναλογία αυτή στην Ελλάδα εκφράζεται ως εξής:

Ο στόχος της εμβολιαστικής κάλυψης τέθηκε στο 70%

Οι πολίτες συνολικά είναι 10.718.565 οπότε ο στόχος αφορά τον εμβολιασμό 7.502.995 πολιτών. Σε αυτή την περίπτωση και με βάση τα προηγούμενα δεδομένα με τον εμβολιασμό θα γλιτώσουν την σοβαρή νόσηση περίπου 3152 άνθρωποι (7.502.995/2.380).

Όσο αναφορά το κόστος αριθμητικά έχουμε 7.502.995-3.152=7.499.843 εκτεθειμένους ανθρώπους στις πιθανές παρενέργειες της υπάρχουσας εμβολιαστικής πράξης χωρίς να επωφελούνται για την ίδια την νόσο από τον SARS-CoV-2.

Για να προσεγγίσουμε το λεγόμενο ΝΝΗ (numberneededtoharm) θα χρησιμοποιήσουμε το παθητικό σύστημα καταγραφών θανάτου μετά από εμβολιασμό της Ευρώπης, όπου είναι το αντίστοιχο του VAERS των ΗΠΑ.

Ως τις 9-10-2021είχαμε 15.904 δηλωμένους θανάτους στην Ευρώπη μετά τον εμβολιασμό¹³¹ .(εικόνα 4.)

Μέχρι τις 26-10-2021 είχαν εμβολιαστεί 309,578,389 άτομα στην Ευρώπη¹³² . (εικόνα 5.)

 

 Οπότε προκύπτει 1 θάνατος μετά από 19465 εμβολιασμούς (309,578,389 /15904)

Με βάση την συνολική θνητότητα της νόσου όπως είχε δημοσιευθεί και στον ΠΟΥ, το infectionfatalityrate (IFR) είναι 0,23%¹³³ .

Κατά μ.ο 9.977 ασθενείς στους 10.000 επιβιώνουν άρα πρέπει να αποτρέψεις την ασθένεια σε 10.000/23=434,78 άτομα για να αποφύγεις 1 θάνατο. Συνεπώς πρέπει να εμβολιαστούν κατά το ελάχιστο 434,78×119 -> περίπου 51.739για να αποτρέψουμε 1 θάνατο από τον SARS-CoV-2.

Προσεγγιστικά λοιπόν και με βάση το παθητικό σύστημα καταγραφής προκύπτει ότι για κάθε 1 ζωή που θα σώζεται από την νόσο SARS-CoV-2 (51.739/19.465) 2,65 θάνατοι θα καταγράφονται μετά από τον εμβολιασμό.

Η προσέγγιση του ΝΝΗ με βάση το παθητικό σύστημα καταγραφής στην ομάδα των παιδιών και εφήβων είναι απογοητευτική καθώς με τους ίδιους υπολογισμούς έχουμε:

Ο IFR στις ηλικίες 0-19 είναι 0,0027%¹³⁴. Κατά μ.ο 99.997 στους 100.000 ασθενείς με SARS-CoV-2 επιβιώνουν. Πρέπει δηλαδή να αποτρέψεις την ασθένεια σε 100.000/3=33.333 περίπου παιδιά για να αποφύγεις ένα θάνατο. Από τα παραπάνω προκύπτει ότι πρέπει να εμβολιάσεις 33.333×119=3.966.666 περίπου παιδιά για να αποφύγεις 1 θάνατο.

Ως τις 30-10-2021 είχαμε 54 δηλωμένους θανάτους στην Ευρώπη σε ηλικίες <18 ετών¹³¹ .(εικόνα 6.)

Μέχρι τις 10-11-2021 είχαν εμβολιαστεί 14.074.198 νέοι <18 ετών¹³² . Δηλώνεται ουσιαστικά 1 θάνατος μετά από 14.074.198/54=260.663 εμβολιασμούς.

Έτσι η αναλογία που προκύπτει είναι περίπου 15,2 δηλωμένοι θάνατοι μετά από εμβολιασμό ώστε να μην αποβιώσει 1 άτομο της συγκεκριμένης ηλικιακής ομάδας από SARS-CoV-2.

Προφανώς το παθητικό σύστημα καταγραφής θέλει αξιολόγηση, όμως οι λόγοι που προκύπτουν με βάση τα δεδομένα που αντλήθηκαν δημιουργούν μία επείγουσα ανησυχία. Η επιστήμη οφείλει να ζυγίζει πολύ καλά το όφελος με το κόστος, ιδιαίτερα σε μία δύσκολη περίοδο όπου τα παιδιά παρότι δεν είναι οι υπερμεταδότες της νόσου¹³⁵ καθώς δεν μεταδίδουν τόσο εύκολα ενώ έχουνστενές επαφές^136-145, ταλαιπωρούνται από μία σωρεία πρωτόγνωρων και περιοριστικών μέτρωνπου τα ζημιώνουν σε σοβαρό βαθμό, ψυχικά, πνευματικά και σωματικά,^146-154 χωρίς να υπάρχει κανένας αποδεδειγμένος επιστημονικός λόγος¹⁵¹. Σε σχέση με την νόσο οι δύο μεγάλες πανεθνικές έρευνες που έγιναν στην Γερμανία και στην Σουηδία δεν ανέδειξαν κάποιο θάνατο από SARS-CoV-2 στα παιδιά^{155, 156}.

Ας εξετάσουμε και τις μυοκαρδίτιδες με βάση την νόσο SARS-CoV-2και τα εμβόλια (mrna+πλασμιδιακό dna). Η πιθανότητα να πάθει κανείς μυοκαρδίτιδα από την νόσο είναι 6 φορές μεγαλύτερη από ότι με τα εμβόλια¹⁵⁷. Περίπου 450 νέοι συνολικά στους 1.000.000 θα πάθουν μυοκαρδίτιδα από την νόσο. Οι μεγαλύτερες ηλικίες παθαίνουν σε μικρότερο βαθμό αλλά δεν γνωρίζουμε ακριβώς τον βαθμό. Η μεγαλύτερη συχνότητα βρέθηκε σε αγόρια ηλικίας 12-17 (876 ανά 1.000.000)¹⁵⁷.

Μέχρι τις 6-11-2021 είχαμε 11.537 αναφορές για μυοκαρδίτιδες και περικαρδίτιδες στην Ευρώπη ¹³¹. Από αυτές οι 6.585 ήταν μυοκαρδίτιδες. (εικόνα 7.)

Μέχρι τις 12-11-2021 είχαν γίνει 315.249.706 εμβολιασμοί στην Ευρώπη ¹³².(εικόνα 8.)

Aν αποτρέψουμε την νόσο σε 1.000.000 ανθρώπους θα αποφύγουμε 876 κατά το μέγιστο μυοκαρδίτιδες από αυτή. Όμως είδαμε ότι πρέπει να εμβολιαστούν 119 άτομα για να μην ασθενήσει το 1.

Πρακτικά πρέπει να γίνουν 119×1.000.000=119.00.000 εμβολιασμοί ώστε να μην έχουμε τις 879 μυοκαρδίτιδες. Στους 315.249.706 εμβολιασμούς αποτρέψαμε :

α) 315.249.706/119.000.000=2,65 , β) 2,65×876= 2320 περίπου μυοκαρδίτιδες.

Το παράδοξο που προκύπτει είναι ότι ενώ με την παρούσα εμβολιαστική κάλυψη αποτρέψαμε 2.320περίπου συμβάντα μυοκαρδίτιδας από SARS-CoV-2,6.585 νέες μυοκαρδίτιδες καταγράφηκαν μετά τους εμβολιασμούς. Δηλαδή με ένα συντελεστή αναλογίας 2,83.

Εν συνεχεία θα δούμε τις σχετικά πρόσφατες επιδημιολογικές καταγραφές από το Ηνωμένο Βασίλειο(ΗΒ) που αφορούν ουσιαστικά τους μήνες Σεπτέμβριο και Οκτώβριο του 2021. ¹⁵⁸.(εικόνες 9 -12)

Εικόνα 9. Συνολικά -> 337.570 ήταν ανεμβολίαστοι και 305.336 ήταν εμβολιασμένοι¹⁵⁸

Εικόνα 10. Συνολικά απεβίωσαν 752 ανεμβολίαστοι και 2880 εμβολιασμένοι¹⁵⁸

Εικόνα 11. Συνολικά 415.109 ήταν ανεμβολίαστοι και 384.997 ήταν εμβολιασμένοι στο παραπάνω διάστημα¹⁵⁸

Εικόνα 12. Συνολικά απεβίωσαν 502 ανεμβολίαστοι και 2.224 εμβολιασμένοι.¹⁵⁸

Στην 1^η περίοδο μεταξύ των ‘’κρουσμάτων’’ το 43,8% ήταν εμβολιασμένοι και το 48,4% ανεμβολίαστοι. Η συνολική θνητότητα ανά περίπτωση, casesfatalityratio(cfr) στην ομάδα των εμβολιασμένων ήταν 0,94% και στην ομάδα των ανεμβολίαστων ήταν 0,22% (x4,28). Από τους θανάτους το 78,4% ήταν εμβολιασμένοι και το 20,4% ανεμβολίαστοι. Η συνολική εμβολιαστική κάλυψη της προηγούμενης περιόδου ήταν από 62-63%.

Στην 2^η περίοδο μεταξύ των ‘’κρουσμάτων’’ το 44,9% ήταν εμβολιασμένοι και το 48,4% ανεμβολίαστοι. Η cfr στην ομάδα των εμβολιασμένων ήταν 0,57% και στην ομάδα των ανεμβολίαστων ήταν 0,12% (x4,75). Από τους θανάτους το 81% ήταν εμβολιασμένοι και το 18.2% ανεμβολίαστοι. Η συνολική εμβολιαστική κάλυψη της προηγούμενης περιόδου ήταν από 66-67%.

Οι στατιστικές αυτές φυσικά θα είχαν ακόμη μεγαλύτερο νόημα αν ήταν προσαρμοσμένες ηλικιακά και με βάση το ιστορικό των περιπτώσεων, όμως το χάσμα μεταξύ των δύο ομάδων δεν γνωρίζω αν μπορούσε να εξαλειφθεί μετά την προσαρμογή, λαμβάνοντας υπόψιν τους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Δεδομένου ότι η εμβολιαστική κάλυψη ήταν στο 62-67%, η διάμεση ηλικία και οι συννοσηρότητες των δύο ομάδων παρά το ότι δεν είναι ζυγισμένες ίσως δεν θα μείωναν το χάσμα αρκετά. Έχουμε όμως σίγουρα άλλη μία απόδειξη ότι οι υπάρχοντες εμβολιασμοί είναι ατελείς. Ενδεικτική και σε συμφωνία με αυτή τη στατιστική είναι μία έρευνα που βρίσκεται στο στάδιο της προδημοσίευσης, όπου δείχνει πως ο εμβολιασμός με το BNT162b2 φαίνεται να επαναπρογραμματίζει την μη ειδική και την ειδική ανοσία, γεγονός που θα μπορούσε να οδηγήσει σε μειωμένη ανοσολογική απόκριση¹⁵⁹.

Πολλοί υπεύθυνοι λήψης αποφάσεων δεν θεωρούν τους εμβολιασμένους ως πηγή μετάδοσης. Φαίνεται ότι είναι μεγάλη αμέλεια να αγνοείται ο εμβολιασμένος πληθυσμός ως πιθανή και σχετική πηγή μετάδοσης όταν αποφασίζονται μέτρα ελέγχου της δημόσιας υγείας²⁴. Μιλώντας για δημόσια υγεία θα πρέπει να επαναπροσδιορίσουμε και άλλες μεθόδους πρόληψης¹⁰⁴, αν μη τι άλλο δεν θα πρέπει να συμβάλουμεστην αύξηση της θνησιμότητας του πληθυσμού. Η μη σωστά δομημένη και οργανωμένη πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των θανάτων¹⁶⁰. Η διαθεσιμότητα του ιατρικού και νοσηλευτικού προσωπικού, η έλλειψη εκπαίδευσης και εξειδίκευσης είναι ξεκάθαροι παράγοντες αύξησης της θνησιμότητας^161-164. Όπως είχαν δείξει και οι ερευνητές από το πανεπιστήμιο του Southampton, η υποστελέχωση ενός τμήματος αυξάνει την θνητότητα για τον εκάστοτε νοσηλευόμενο ασθενή, κατά 3% καθημερινά¹⁶⁴.

Το ενδιαφέρον για την υγεία των πολιτών που πρέπει να επιδείξουν οι ιθύνοντες δεν μπορεί να περιορίζεται σε 1 εμβόλιο. Εκτός από την στελέχωση των υγειονομικών δομών και την ανάπτυξη της πρωτοβάθμιας φροντίδας, θα πρέπει να προταθούν κατευθυντήριες οδηγίες για την χρήση και άλλων μέτρων. Όταν φαίνεται για παράδειγμα ότι οι ελλείψεις ψευδαργύρου και βιταμίνης Dσχετίζονται στατιστικά σημαντικά με χειρότερη πρόγνωση, θα έπρεπε οι πολίτες ηλικίας άνω των 65 και αυτοί με συννοσηρότητες να ελέγξουν τα επίπεδά τους και να λάβουν θεραπεία υποκατάστασης ^{165, 166} (εικόνες 13,14). Κάνοντας μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών που αφορούν για παράδειγμα την χρήση της ιβερμεκτίνης και της μελατονίνης βλέπουμε πως η ιβερμεκτίνη στα αρχικά στάδια της νόσου από SARS-CoV-2 έχει 63% αποτελεσματικότητα και η μελανοτονίνη 72% συνολικά. Η ετερογένεια γι’ αυτές τις 2 περιπτώσεις είναι χαμηλή (Εικόνες 15,16)¹⁶⁶.

Ένα άλλο πολύ σημαντικό και μεγάλο πρόβλημα για την δημόσια υγεία είναι ο διχασμός και ο στιγματισμός των πολιτών¹⁶⁷. Όπωςπροκύπτει από μία μετα-ανάλυση οι άνθρωποι χαμηλού μορφωτικού επιπέδου έχουν την τάση να στιγματίζουν και να διακρίνουν τους ανθρώπους που φέρουν μία λοίμωξη¹⁶⁷. Λέγοντας για στιγματισμό, αντιλαμβάνεται κανείς εύκολα ότι ακόμη και αν ένα σκεύασμα είναι τέλειο με NNTV κοντά στο 1 και NNH 0,001 ο διχασμός του πληθυσμού, η επιβολή ιατρικών πράξεων, η απουσία εναλλακτικών δρόμων, η απουσίαπραγματικής φροντίδας και η τρομοκρατίαοδηγούν στην κατακόρυφη πτώση του επιπέδου της υγείας και των βασικών ανθρωπιστικών αξιών.Ο εφιάλτης για την δημόσια υγεία, όπως τον αναφέρει ο Marc Hellerstein εγκαθίσταται⁸⁰. Η γενική εμπιστοσύνη στην ιατρική φθίνει συνεχώς ⁸⁰.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Οι υπάρχοντες εμβολιασμοί για τον SARS-CoV-2 είναι ατελείς και θα έπρεπε να εφαρμόζονται μόνο σε άτομα υψηλού κινδύνου με ελεύθερη βούληση. Μακροχρόνιες και τυχαιοποιημένες έρευνες πρέπει να γίνουν για να διευκρινιστεί ο κίνδυνος κάποιου θρομβοεμβολικού συμβάματος ή γονοτοξικότητας. Χρειάζεται επανασχεδιασμός της τεχνολογίας και της στόχευσης των επιτόπων για την παραγωγή κατάλληλων εμβολίων έναντι του SARS-CoV-2. Η πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας πρέπει να ενισχυθεί και να μελετηθούν εναλλακτικοί τρόποι πρόληψης και θεραπείας τουSARS-CoV-2. Tο ανεμβολίαστο υγειονομικό προσωπικό πρέπει να επιστρέψει άμεσα στην εργασίακαθώς αφενός μεν, η αριθμητική και ποιοτική έλλειψη στις υγειονομικές δομές οδηγεί σε αύξηση της θνησιμότητας, αφετέρου δε, διαφορές με το εμβολιασμένο προσωπικό σε επίπεδο νόσησης και μετάδοσης δεν προκύπτουν. Ο έλεγχος των ανεμβολίαστων πρέπει να γίνεται στον ίδιο βαθμό με τους εμβολιασμένους. Η φυσική ανοσία φαίνεται ανώτερη από την τεχνητή ανοσία των συγκεκριμένων εμβολίων. Ο εμβολιασμός των παιδιών δε κρίνεται απαραίτητος ούτε στο πλαίσιο της ατομικής προστασίας τους αλλά ούτε και στο πλαίσιο του ελέγχου της διασποράς του SARS-CoV-2. Το κόστος του ενδεχόμενου εμβολιασμού των παιδιών είναι ξεκάθαρα πολύ μεγαλύτερο από το όφελος. Ο διχασμός, η τρομοκρατία και ο στιγματισμός αποτελούν μείζονα προβλήματα της δημόσιας υγείας.

Εικόνα 14. Μετα-ανάλυση δεδομένων επάρκειας Βιταμίνης D.¹⁶⁶

Εικόνα 15. Μετα-ανάλυση δεδομένων από τυχαιοποιημένες μελέτες για την αποτελεσματικότητα της Ιβερμεκτίνης.¹⁶⁶

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1 Data OWI. https://ourworldindata.org/. 2021.
2 SeyedAlinaghi S, Mirzapour P, Dadras O et al. Characterization of SARSCoV-2 different variants and related morbidity and mortality: a systematic
review. Eur J Med Res 2021; 26 (1): 51.
3 WHO. https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-Variants.
2021.
4 Molecular evolution of the SARS coronavirus during the course of the SARS
epidemic in China. Science 2004; 303 (5664): 1666-1669.
5 Cui J, Li F, Shi ZL. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat
Rev Microbiol 2019; 17 (3): 181-192.
6 Anna Bernasconi PP, Ruba Al Khalaf, Tommaso Alfonsi, Arif Canakoglu,
Luca Cilibrasi, and Stefano Ceri. Report on omicron spike mutations one
epitopes and immunological epidemiological kinetics effects from literature.
2021.
7 Malaiyan J, Arumugam S, Mohan K et al. An update on the origin of SARSCoV-2: Despite closest identity, bat (RaTG13) and pangolin derived coronaviruses varied in the critical binding site and O-linked glycan residues. J
Med Virol 2021; 93 (1): 499-505.
8 Μπούρα Π. Ανοσολογία : Βασικές αρχές και Κλινική Προσέγγιση:
UNIVERSITY STUDIO PRESS2019.
9 Kroidl I, Mecklenburg I, Schneiderat P et al. Vaccine breakthrough infection
and onward transmission of SARS-CoV-2 Beta (B.1.351) variant, Bavaria,
Germany, February to March 2021. Euro surveillance : bulletin Europeen sur
les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin 2021;
26 (30).
10 Pollett SD, Richard SA, Fries AC et al. The SARS-CoV-2 mRNA vaccine
breakthrough infection phenotype includes significant symptoms, live virus
shedding, and viral genetic diversity. Clin Infect Dis 2021.
11 Riemersma KK, Grogan BE, Kita-Yarbro A et al. Shedding of Infectious
SARS-CoV-2 Despite Vaccination. medRxiv 2021:
2021.2007.2031.21261387.
12 Acharya CB, Schrom J, Mitchell AM et al. No Significant Difference in Viral
Load Between Vaccinated and Unvaccinated, Asymptomatic and Symptomatic
Groups When Infected with SARS-CoV-2 Delta Variant. medRxiv 2021:
2021.2009.2028.21264262.
13 Nordström PB, Marcel and Nordström, Anna, . Effectiveness of Covid-19
Vaccination Against Risk of Symptomatic Infection, Hospitalization, and
Death Up to 9 Months: A Swedish Total-Population Cohort Study. The Lancet
(preprint) 2021: 34.
14 Chau NVV, Ngoc NM, Nguyet LA et al. An observational study of
breakthrough SARS-CoV-2 Delta variant infections among vaccinated
healthcare workers in Vietnam. EClinicalMedicine 2021; 41: 101143.
15 Brown CM, Vostok J, Johnson H et al. Outbreak of SARS-CoV-2 Infections,
Including COVID-19 Vaccine Breakthrough Infections, Associated with Large
Public Gatherings – Barnstable County, Massachusetts, July 2021. MMWR
Morbidity and mortality weekly report 2021; 70 (31): 1059-1062.
16 Hetemäki I, Kääriäinen S, Alho P et al. An outbreak caused by the SARSCoV-2 Delta variant (B.1.617.2) in a secondary care hospital in Finland, May
2021. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles =
European communicable disease bulletin 2021; 26 (30).
17 Shitrit P, Zuckerman NS, Mor O et al. Nosocomial outbreak caused by the
SARS-CoV-2 Delta variant in a highly vaccinated population, Israel, July
2021. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles =
European communicable disease bulletin 2021; 26 (39).
18 Singanayagam A, Hakki S, Dunning J et al. Community transmission and viral
load kinetics of the SARS-CoV-2 delta (B.1.617.2) variant in vaccinated and
unvaccinated individuals in the UK: a prospective, longitudinal, cohort study.
The Lancet Infectious diseases 2021.
19 Ioannou P, Karakonstantis S. Transmission of SARS-CoV-2 variant B.1.1.7
among vaccinated health care workers. 2021; 53 (11): 876-879.
20 Government agency in England UK. SARS-CoV-2 variants of concern and
variants under investigation in
England Technical briefing 20. 6-8-2021 ed.; 2021:44.
21 Keehner J, Horton LE, Binkin NJ et al. Resurgence of SARS-CoV-2 Infection
in a Highly Vaccinated Health System Workforce. New England Journal of
Medicine 2021; 385 (14): 1330-1332.

22 Gazit S, Shlezinger R, Perez G et al. Comparing SARS-CoV-2 natural
immunity to vaccine-induced immunity: reinfections versus breakthrough
infections. medRxiv 2021: 2021.2008.2024.21262415.
23 Koren OaL, Retsef and Altuvia, Shoshy. Green Pass and COVID-19 Vaccine
Booster Shots in Israel – A More ‘Realistic’ Empirical Assessment Analyzing
the National Airport Data. 2021: 8.
24 Kampf G. The epidemiological relevance of the COVID-19-vaccinated
population is increasing. Lancet Reg Health Eur 2021; 11: 100272.
25 Kared H, Redd AD, Bloch EM et al. SARS-CoV-2-specific CD8+ T cell
responses in convalescent COVID-19 individuals. J Clin Invest 2021; 131 (5).
26 Le Bert N, Clapham HE, Tan AT et al. Highly functional virus-specific cellular
immune response in asymptomatic SARS-CoV-2 infection. J Exp Med 2021;
218 (5).
27 Sekine T, Perez-Potti A, Rivera-Ballesteros O et al. Robust T Cell Immunity in
Convalescent Individuals with Asymptomatic or Mild COVID-19. Cell 2020;
183 (1): 158-168.e114.
28 Ng OW, Chia A, Tan AT et al. Memory T cell responses targeting the SARS
coronavirus persist up to 11 years post-infection. Vaccine 2016; 34 (17): 2008-
2014.
29 Le Bert N, Tan AT, Kunasegaran K et al. SARS-CoV-2-specific T cell
immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls. Nature
2020; 584 (7821): 457-462.
30 Redd AD, Nardin A, Kared H et al. CD8+ T-Cell Responses in COVID-19
Convalescent Individuals Target Conserved Epitopes From Multiple
Prominent SARS-CoV-2 Circulating Variants. Open Forum Infect Dis 2021; 8
(7): ofab143.
31 Gallais F, Velay A, Nazon C et al. Intrafamilial Exposure to SARS-CoV-2
Associated with Cellular Immune Response without Seroconversion, France.
Emerg Infect Dis 2021; 27 (1): 113-121.
32 Kojima N, Klausner JD. Protective immunity after recovery from SARS-CoV2 infection. The Lancet Infectious diseases 2021.
33 Jung JH, Rha MS, Sa M et al. SARS-CoV-2-specific T cell memory is
sustained in COVID-19 convalescent patients for 10 months with successful
development of stem cell-like memory T cells. Nat Commun 2021; 12 (1):
4043.
34 Mahajan S, Kode V, Bhojak K et al. Immunodominant T-cell epitopes from the
SARS-CoV-2 spike antigen reveal robust pre-existing T-cell immunity in
unexposed individuals. Sci Rep 2021; 11 (1): 13164.
35 Zuo J, Dowell AC, Pearce H et al. Robust SARS-CoV-2-specific T cell
immunity is maintained at 6 months following primary infection. Nat
Immunol 2021; 22 (5): 620-626.
36 Juno JA, Tan HX, Lee WS et al. Humoral and circulating follicular helper T
cell responses in recovered patients with COVID-19. Nat Med 2020; 26 (9):
1428-1434.
37 Cohen KW, Linderman SL, Moodie Z et al. Longitudinal analysis shows
durable and broad immune memory after SARS-CoV-2 infection with
persisting antibody responses and memory B and T cells. Cell Rep Med 2021;
2 (7): 100354.

38 Rodda LB, Netland J, Shehata L et al. Functional SARS-CoV-2-Specific
Immune Memory Persists after Mild COVID-19. Cell 2021; 184 (1): 169-
183.e117.
39 Ogega CO, Skinner NE, Blair PW et al. Durable SARS-CoV-2 B cell
immunity after mild or severe disease. J Clin Invest 2021; 131 (7).
40 Nielsen SS, Vibholm LK, Monrad I et al. SARS-CoV-2 elicits robust adaptive
immune responses regardless of disease severity. EBioMedicine 2021; 68:
103410.
41 Hartley GE, Edwards ESJ, Aui PM et al. Rapid generation of durable B cell
memory to SARS-CoV-2 spike and nucleocapsid proteins in COVID-19 and
convalescence. Sci Immunol 2020; 5 (54).
42 Cho A, Muecksch F, Schaefer-Babajew D et al. Anti-SARS-CoV-2 receptorbinding domain antibody evolution after mRNA vaccination. Nature 2021.
43 Ansari A, Arya R, Sachan S et al. Immune Memory in Mild COVID-19
Patients and Unexposed Donors Reveals Persistent T Cell Responses After
SARS-CoV-2 Infection. Front Immunol 2021; 12: 636768.
44 Lyski ZL, Brunton AE, Strnad MI et al. SARS-CoV-2 specific memory B-cells
from individuals with diverse disease severities recognize SARS-CoV-2
variants of concern. medRxiv 2021.
45 Wang Z, Yang X, Zhong J et al. Exposure to SARS-CoV-2 generates T-cell
memory in the absence of a detectable viral infection. Nat Commun 2021; 12
(1): 1724.
46 De Giorgi V, West KA, Henning AN et al. Naturally Acquired SARS-CoV-2
Immunity Persists for Up to 11 Months Following Infection. J Infect Dis 2021;
224 (8): 1294-1304.
47 Ma T, Ryu H, McGregor M et al. Protracted yet coordinated differentiation of
long-lived SARS-CoV-2-specific CD8+ T cells during COVID-19
convalescence. bioRxiv 2021.
48 Wang Z, Muecksch F, Schaefer-Babajew D et al. Naturally enhanced
neutralizing breadth against SARS-CoV-2 one year after infection. Nature
2021; 595 (7867): 426-431.
49 Rank A, Tzortzini A, Kling E et al. One Year after Mild COVID-19: The
Majority of Patients Maintain Specific Immunity, But One in Four Still Suffer
from Long-Term Symptoms. J Clin Med 2021; 10 (15).
50 Grifoni A, Weiskopf D, Ramirez SI et al. Targets of T Cell Responses to
SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and
Unexposed Individuals. Cell 2020; 181 (7): 1489-1501.e1415.
51 Turner JS, Kim W, Kalaidina E et al. SARS-CoV-2 infection induces longlived bone marrow plasma cells in humans. Res Sq 2020.
52 Cox RJ, Brokstad KA. Not just antibodies: B cells and T cells mediate
immunity to COVID-19. Nat Rev Immunol 2020; 20 (10): 581-582.
53 Nguyen-Contant P, Embong AK, Kanagaiah P et al. S Protein-Reactive IgG
and Memory B Cell Production after Human SARS-CoV-2 Infection Includes
Broad Reactivity to the S2 Subunit. mBio 2020; 11 (5).
54 Robbiani DF, Gaebler C, Muecksch F et al. Convergent antibody responses to
SARS-CoV-2 in convalescent individuals. Nature 2020; 584 (7821): 437-442.
55 Ortega N, Ribes M, Vidal M et al. Seven-month kinetics of SARS-CoV-2
antibodies and role of pre-existing antibodies to human coronaviruses. Nat
Commun 2021; 12 (1): 4740.

56 Wajnberg A, Amanat F, Firpo A et al. Robust neutralizing antibodies to SARSCoV-2 infection persist for months. Science 2020; 370 (6521): 1227-1230.
57 Lumley SF, O’Donnell D, Stoesser NE et al. Antibody Status and Incidence of
SARS-CoV-2 Infection in Health Care Workers. N Engl J Med 2021; 384 (6):
533-540.
58 Dan JM, Mateus J, Kato Y et al. Immunological memory to SARS-CoV-2
assessed for up to 8 months after infection. Science 2021; 371 (6529).
59 Alfego D, Sullivan A, Poirier B et al. A population-based analysis of the
longevity of SARS-CoV-2 antibody seropositivity in the United States.
EClinicalMedicine 2021; 36: 100902.
60 Zhang J, Lin H, Ye B et al. One-year sustained cellular and humoral
immunities of COVID-19 convalescents. Clin Infect Dis 2021.
61 Petersen MS, Hansen CB, Kristiansen MF et al. SARS-CoV-2 Natural
Antibody Response Persists for at Least 12 Months in a Nationwide Study
From the Faroe Islands. Open Forum Infect Dis 2021; 8 (8): ofab378.
62 Haveri A, Ekström N, Solastie A et al. Persistence of neutralizing antibodies a
year after SARS-CoV-2 infection in humans. Eur J Immunol 2021.
63 Dehgani-Mobaraki P, Zaidi AK, Yadav N et al. Longitudinal observation of
antibody responses for 14 months after SARS-CoV-2 infection. Clin Immunol
2021; 230: 108814.
64 Wei J, Matthews PC, Stoesser N et al. Anti-spike antibody response to natural
SARS-CoV-2 infection in the general population. Nat Commun 2021; 12 (1):
6250.
65 Mishra BK, Bhattacharya D, Kshatri JS et al. Natural immunity against
COVID-19 significantly reduces the risk of reinfection: findings from a cohort
of sero-survey participants. medRxiv 2021: 2021.2007.2019.21260302.
66 Wang L, Zhou T, Zhang Y et al. Ultrapotent antibodies against diverse and
highly transmissible SARS-CoV-2 variants. Science 2021; 373 (6556).
67 Abu-Raddad LJ, Chemaitelly H, Coyle P et al. SARS-CoV-2 antibodypositivity protects against reinfection for at least seven months with 95%
efficacy. EClinicalMedicine 2021; 35: 100861.
68 Perez G, Banon T, Gazit S et al. A 1 to 1000 SARS-CoV-2 reinfection
proportion in members of a large healthcare provider in Israel: a preliminary
report. medRxiv 2021: 2021.2003.2006.21253051.
69 Hansen CH, Michlmayr D, Gubbels SM et al. Assessment of protection
against reinfection with SARS-CoV-2 among 4 million PCR-tested individuals
in Denmark in 2020: a population-level observational study. Lancet 2021; 397
(10280): 1204-1212.
70 Lumley SF, O’Donnell D, Stoesser NE et al. Antibodies to SARS-CoV-2 are
associated with protection against reinfection. medRxiv 2020:
2020.2011.2018.20234369.
71 Pilz S, Chakeri A, Ioannidis JP et al. SARS-CoV-2 re-infection risk in Austria.
Eur J Clin Invest 2021; 51 (4): e13520.
72 Hall VJ, Foulkes S, Charlett A et al. SARS-CoV-2 infection rates of antibodypositive compared with antibody-negative health-care workers in England: a
large, multicentre, prospective cohort study (SIREN). Lancet 2021; 397
(10283): 1459-1469.
73 Sheehan MM, Reddy AJ, Rothberg MB. Reinfection Rates Among Patients
Who Previously Tested Positive for Coronavirus Disease 2019: A
Retrospective Cohort Study. Clin Infect Dis 2021; 73 (10): 1882-1886.

74 Vitale J, Mumoli N, Clerici P et al. Assessment of SARS-CoV-2 Reinfection 1
Year After Primary Infection in a Population in Lombardy, Italy. JAMA Intern
Med 2021; 181 (10): 1407-1408.
75 Hanrath AT, Payne BAI, Duncan CJA. Prior SARS-CoV-2 infection is
associated with protection against symptomatic reinfection. J Infect 2021; 82
(4): e29-e30.
76 Qureshi AI, Baskett WI, Huang W et al. Re-infection with SARS-CoV-2 in
Patients Undergoing Serial Laboratory Testing. Clin Infect Dis 2021.
77 E OM, Byrne P, Carty PG et al. Quantifying the risk of SARS-CoV-2
reinfection over time. Rev Med Virol 2021: e2260.
78 Abu-Raddad LJ, Chemaitelly H, Bertollini R. Severity of SARS-CoV-2
Reinfections as Compared with Primary Infections. N Engl J Med 2021.
79 Chivese T, Matizanadzo JT, Musa OAH et al. The prevalence of adaptive
immunity to COVID-19 and reinfection after recovery – a comprehensive
systematic review and meta-analysis of 12 011 447 individuals. medRxiv
2021: 2021.2009.2003.21263103.
80 Hellerstein M. What are the roles of antibodies versus a durable, high quality
T-cell response in protective immunity against SARS-CoV-2? Vaccine X 2020;
6: 100076.
81 Ivanova EN, Devlin JC, Buus TB et al. Discrete immune response signature to
SARS-CoV-2 mRNA vaccination versus infection. medRxiv 2021.
82 Sureshchandra S, Lewis SA, Doratt B et al. Single cell profiling of T and B
cell repertoires following SARS-CoV-2 mRNA vaccine. bioRxiv 2021:
2021.2007.2014.452381.
83 Saade C, Gonzalez C, Bal A et al. Live virus neutralization testing in
convalescent patients and subjects vaccinated against 19A, 20B, 20I/501Y.V1
and 20H/501Y.V2 isolates of SARS-CoV-2. Emerg Microbes Infect 2021; 10
(1): 1499-1502.
84 Israel A, Shenhar Y, Green I et al. Large-scale study of antibody titer decay
following BNT162b2 mRNA vaccine or SARS-CoV-2 infection. medRxiv
2021: 2021.2008.2019.21262111.
85 Goldberg Y, Mandel M, Bar-On YM et al. Protection and waning of natural
and hybrid COVID-19 immunity. medRxiv 2021: 2021.2012.2004.21267114.
86 Cele S, Jackson L, Khan K et al. SARS-CoV-2 Omicron has extensive but
incomplete escape of Pfizer BNT162b2 elicited neutralization and requires
ACE2 for infection. medRxiv 2021.
87 Pardi N, Hogan MJ, Porter FW et al. mRNA vaccines – a new era in
vaccinology. Nat Rev Drug Discov 2018; 17 (4): 261-279.
88 Alberer M, Gnad-Vogt U, Hong HS et al. Safety and immunogenicity of a
mRNA rabies vaccine in healthy adults: an open-label, non-randomised,
prospective, first-in-human phase 1 clinical trial. Lancet 2017; 390 (10101):
1511-1520.
89 Lambert PH, Ambrosino DM, Andersen SR et al. Consensus summary report
for CEPI/BC March 12-13, 2020 meeting: Assessment of risk of disease
enhancement with COVID-19 vaccines. Vaccine 2020; 38 (31): 4783-4791.
90 Wang SaW, Junchao and Yu, Xiaojuan and Jiang, Wen and Chen, Shuo and
Wang, Rongjuan and Wang, Mingzhu and Jiao, Shasha and Yang, Yingying
and Wang, Wenbo and Chen, Huilin and Chen, Ben and Gu, Chunying and
Liu, Chuang and Wang, An and Wang, Min and Li, Gang and Guo, Cuicui and
Liu, Datao and Zhang, Jinchao and Zhang, Min and Wang, Lan and Gui, Xun.
Antibody-Dependent Enhancement (ADE) of SARS-CoV-2 Infection Requires FcγRIIB and Virus-Antibody Complex With Bivalent Interaction. Cell Reports
2021: 33.

91 Cardozo T, Veazey R. Informed consent disclosure to vaccine trial subjects of
risk of COVID-19 vaccines worsening clinical disease. Int J Clin Pract 2021;
75 (3): e13795.
92 Yahi N, Chahinian H, Fantini J. Infection-enhancing anti-SARS-CoV-2
antibodies recognize both the original Wuhan/D614G strain and Delta
variants. A potential risk for mass vaccination? Journal of Infection 2021; 83
(5): 607-635.
93 Qin H, Ni H, Liu Y et al. RNA-binding proteins in tumor progression. J
Hematol Oncol 2020; 13 (1): 90.
94 Oka M, Yoneda Y. Importin α: functions as a nuclear transport factor and
beyond. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 2018; 94 (7): 259-274.
95 Zhang L, Richards A, Khalil A et al. SARS-CoV-2 RNA reverse-transcribed
and integrated into the human genome. bioRxiv 2020.
96 Hernández AF, Calina D, Poulas K et al. Safety of COVID-19 vaccines
administered in the EU: Should we be concerned? Toxicol Rep 2021; 8: 871-
879.
97 Chung DC, Rustgi AK. DNA mismatch repair and cancer. Gastroenterology
1995; 109 (5): 1685-1699.
98 Romero-Laorden N, Castro E. Inherited mutations in DNA repair genes and
cancer risk. Curr Probl Cancer 2017; 41 (4): 251-264.
99 Singh N, Bharara Singh A. S2 subunit of SARS-nCoV-2 interacts with tumor
suppressor protein p53 and BRCA: an in silico study. Transl Oncol 2020; 13
(10): 100814.
100 Jiang H, Mei YF. SARS-CoV-2 Spike Impairs DNA Damage Repair and
Inhibits V(D)J Recombination In Vitro. Viruses 2021; 13 (10).
101 Goldman S, Bron D, Tousseyn T et al. Rapid Progression of
Angioimmunoblastic T Cell Lymphoma Following BNT162b2 mRNA Vaccine
Booster Shot: A Case Report. Front Med (Lausanne) 2021; 8: 798095.
102 Oehen S, Hengartner H, Zinkernagel RM. Vaccination for disease. Science
1991; 251 (4990): 195-198.
103 Johnson PL, Kochin BF, McAfee MS et al. Vaccination alters the balance
between protective immunity, exhaustion, escape, and death in chronic
infections. J Virol 2011; 85 (11): 5565-5570.
104 Subramanian SV, Kumar A. Increases in COVID-19 are unrelated to levels of
vaccination across 68 countries and 2947 counties in the United States.
European Journal of Epidemiology 2021.
105 Yu X, Tsibane T, McGraw PA et al. Neutralizing antibodies derived from the B
cells of 1918 influenza pandemic survivors. Nature 2008; 455 (7212): 532-
536.
106 Read AF, Baigent SJ, Powers C et al. Imperfect Vaccination Can Enhance the
Transmission of Highly Virulent Pathogens. PLoS Biol 2015; 13 (7):
e1002198.
107 Gandon S, Mackinnon MJ, Nee S et al. Imperfect vaccines and the evolution
of pathogen virulence. Nature 2001; 414 (6865): 751-756.
108 Moore JP, Offit PA. SARS-CoV-2 Vaccines and the Growing Threat of Viral
Variants. Jama 2021; 325 (9): 821-822.
109 Ni L, Ye F, Cheng ML et al. Detection of SARS-CoV-2-Specific Humoral and
Cellular Immunity in COVID-19 Convalescent Individuals. Immunity 2020;
52 (6): 971-977.e973.
110 Shrestha NK, Burke PC, Nowacki AS et al. Necessity of COVID-19
vaccination in previously infected individuals. medRxiv 2021:
2021.2006.2001.21258176.
111 Raw RK, Kelly CA, Rees J et al. Previous COVID-19 infection, but not LongCOVID, is associated with increased adverse events following
BNT162b2/Pfizer vaccination. J Infect 2021; 83 (3): 381-412.
112 Lozano-Ojalvo D, Camara C, Lopez-Granados E et al. Differential effects of
the second SARS-CoV-2 mRNA vaccine dose on T cell immunity in naive and
COVID-19 recovered individuals. Cell Rep 2021; 36 (8): 109570.
113 Kerr JR, Freeman ALJ, Marteau TM et al. Effect of Information about
COVID-19 Vaccine Effectiveness and Side Effects on Behavioural Intentions:
Two Online Experiments. Vaccines (Basel) 2021; 9 (4).
114 Ogata AF, Cheng CA, Desjardins M et al. Circulating SARS-CoV-2 Vaccine
Antigen Detected in the Plasma of mRNA-1273 Vaccine Recipients. Clin
Infect Dis 2021.
115 Bansal S, Perincheri S, Fleming T et al. Cutting Edge: Circulating Exosomes
with COVID Spike Protein Are Induced by BNT162b2 (Pfizer-BioNTech)
Vaccination prior to Development of Antibodies: A Novel Mechanism for
Immune Activation by mRNA Vaccines. J Immunol 2021; 207 (10): 2405-
2410.
116 Yan R, Zhang Y, Li Y et al. Structural basis for the recognition of SARS-CoV2 by full-length human ACE2. Science 2020; 367 (6485): 1444-1448.
117 Li MY, Li L, Zhang Y et al. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene
ACE2 in a wide variety of human tissues. Infect Dis Poverty 2020; 9 (1): 45.
118 Domińska K. Involvement of ACE2/Ang-(1-7)/MAS1 Axis in the Regulation
of Ovarian Function in Mammals. Int J Mol Sci 2020; 21 (13).
119 Rhea EM, Logsdon AF, Hansen KM et al. The S1 protein of SARS-CoV-2
crosses the blood-brain barrier in mice. Nat Neurosci 2021; 24 (3): 368-378.
120 Ferro JM, Correia M, Pontes C et al. Cerebral vein and dural sinus thrombosis
in Portugal: 1980-1998. Cerebrovasc Dis 2001; 11 (3): 177-182.
121 Sharifian-Dorche M, Bahmanyar M, Sharifian-Dorche A et al. Vaccineinduced immune thrombotic thrombocytopenia and cerebral venous sinus
thrombosis post COVID-19 vaccination; a systematic review. J Neurol Sci
2021; 428: 117607.
122 Olaniyan OT, Dare A, Okotie GE et al. Testis and blood-testis barrier in
Covid-19 infestation: role of angiotensin-converting enzyme 2 in male
infertility. J Basic Clin Physiol Pharmacol 2020; 31 (6).
123 Lei Y, Zhang J, Schiavon CR et al. SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs
Endothelial Function via Downregulation of ACE 2. Circ Res 2021; 128 (9):
1323-1326.
124 Berenji Ardestani S, Eftedal I, Pedersen M et al. Endothelial dysfunction in
small arteries and early signs of atherosclerosis in ApoE knockout rats. Sci
Rep 2020; 10 (1): 15296.
125 Landmesser U, Hornig B, Drexler H. Endothelial function: a critical
determinant in atherosclerosis? Circulation 2004; 109 (21 Suppl 1): II27-33.
126 Kiss E, Soltesz P, Der H et al. Reduced flow-mediated vasodilation as a
marker for cardiovascular complications in lupus patients. J Autoimmun 2006;
27 (4): 211-217.
127 Shah P, Bajaj S, Virk H et al. Rapid Progression of Coronary Atherosclerosis:
A Review. Thrombosis 2015; 2015: 634983.
128 Gundry SR. Abstract 10712: Mrna COVID Vaccines Dramatically Increase
Endothelial Inflammatory Markers and ACS Risk as Measured by the PULS
Cardiac Test: a Warning. Circulation 2021; 144 (Suppl_1): A10712-A10712.
129 Ndeupen S, Qin Z, Jacobsen S et al. The mRNA-LNP platform’s lipid
nanoparticle component used in preclinical vaccine studies is highly
inflammatory. iScience 2021; 24 (12): 103479.
130 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2
mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med 2020; 383 (27): 2603-2615.
131 EudraVigilance. http://www.adrreports.eu Adverse Events. 2021:Adverse
Events.
132 Vaccinetracker.
https://vaccinetracker.ecdc.europa.eu/public/extensions/COVID-19/. 2021.
133 Ioannidis JPA. Infection fatality rate of COVID-19 inferred from
seroprevalence data. Bull World Health Organ 2021; 99 (1): 19-33f.
134 Axfors C, Ioannidis JPA. Infection fatality rate of COVID-19 in communitydwelling populations with emphasis on the elderly: An overview. medRxiv
2021: 2021.2007.2008.21260210.
135 Munro APS, Faust SN. Children are not COVID-19 super spreaders: time to
go back to school. Arch Dis Child 2020; 105 (7): 618-619.
136 Danis K, Epaulard O, Bénet T et al. Cluster of Coronavirus Disease 2019
(COVID-19) in the French Alps, February 2020. Clin Infect Dis 2020; 71 (15):
825-832.
137 Maltezou HC, Vorou R, Papadima K et al. Transmission dynamics of SARSCoV-2 within families with children in Greece: A study of 23 clusters. J Med
Virol 2021; 93 (3): 1414-1420.
138 Zimmerman KO, Akinboyo IC, Brookhart MA et al. Incidence and Secondary
Transmission of SARS-CoV-2 Infections in Schools. Pediatrics 2021; 147 (4).
139 Brandal LT, Ofitserova TS, Meijerink H et al. Minimal transmission of SARSCoV-2 from paediatric COVID-19 cases in primary schools, Norway, August
to November 2020. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies
transmissibles = European communicable disease bulletin 2021; 26 (1).
140 Ludvigsson JF. Children are unlikely to be the main drivers of the COVID-19
pandemic – A systematic review. Acta Paediatr 2020; 109 (8): 1525-1530.
141 Tools NCCfMa. What is known about the impact of the COVID-19 pandemic
on families with children? . 2020.
142 Gudbjartsson DF, Helgason A, Jonsson H et al. Spread of SARS-CoV-2 in the
Icelandic Population. N Engl J Med 2020; 382 (24): 2302-2315.
143 Pitman-Hunt C, Leja J, Jiwani ZM et al. Severe Acute Respiratory SyndromeCoronavirus-2 Transmission in an Urban Community: The Role of Children
and Household Contacts. J Pediatric Infect Dis Soc 2021; 10 (9): 919-921.
144 Heavey L, Casey G, Kelly C et al. No evidence of secondary transmission of
COVID-19 from children attending school in Ireland, 2020. Euro
surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European
communicable disease bulletin 2020; 25 (21).
145 Ehrhardt J, Ekinci A, Krehl H et al. Transmission of SARS-CoV-2 in children
aged 0 to 19 years in childcare facilities and schools after their reopening in
May 2020, Baden-Württemberg, Germany. Euro surveillance : bulletin
Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease
bulletin 2020; 25 (36).
146 Schwarz S, Jenetzky E, Krafft H et al. [Corona child studies «Co-Ki»: first
results of a Germany-wide register on mouth and nose covering (mask) in
children]. Monatsschr Kinderheilkd 2021: 1-10.
147 Christakis D, Fontanarosa PB. Notice of Retraction. Walach H, et al.
Experimental Assessment of Carbon Dioxide Content in Inhaled Air With or
Without Face Masks in Healthy Children: A Randomized Clinical Trial. JAMA
Pediatr. Published online June 30, 2021. JAMA Pediatr 2021; 175 (9):
e213252.
148 CABRERA J. Dangerous pathogens found on children’s face masks. 2021.
149 Heneghan C BJ, Jefferson T. . Effects of COVID-19 Restrictions on Childhood
and Adolescent Mental Health: A Scoping Review. Collateral Global; 2021.
150 Viner R, Russell S, Saulle R et al. Impacts of school closures on physical and
mental health of children and young people: a systematic review. medRxiv
2021: 2021.2002.2010.21251526.
151 Lewis SJ, Munro APS, Smith GD et al. Closing schools is not evidence based
and harms children. Bmj 2021; 372: n521.
152 Buonsenso D, Roland D, De Rose C et al. Schools Closures During the
COVID-19 Pandemic: A Catastrophic Global Situation. Pediatr Infect Dis J
2021; 40 (4): e146-e150.
153 Nguyen LH. Calculating the impact of COVID-19 pandemic on child abuse
and neglect in the U.S. Child Abuse Negl 2021; 118: 105136.
154 Loades ME, Chatburn E, Higson-Sweeney N et al. Rapid Systematic Review:
The Impact of Social Isolation and Loneliness on the Mental Health of
Children and Adolescents in the Context of COVID-19. J Am Acad Child
Adolesc Psychiatry 2020; 59 (11): 1218-1239.e1213.
155 Sorg AL, Hufnagel M, Doenhardt M et al. Risk of Hospitalization, severe
disease, and mortality due to COVID-19 and PIMS-TS in children with
SARS-CoV-2 infection in Germany. medRxiv 2021:
2021.2011.2030.21267048.
156 Ludvigsson JF, Engerström L, Nordenhäll C et al. Open Schools, Covid-19,
and Child and Teacher Morbidity in Sweden. N Engl J Med 2021; 384 (7):
669-671.
157 Singer ME, Taub IB, Kaelber DC. Risk of Myocarditis from COVID-19
Infection in People Under Age 20: A Population-Based Analysis. medRxiv
2021: 2021.2007.2023.21260998.
158 Agency UHS. https://www.gov.uk/government/organisations/public-healthengland. 2021.
159 Föhse FK, Geckin B, Overheul GJ et al. The BNT162b2 mRNA vaccine
against SARS-CoV-2 reprograms both adaptive and innate immune responses.
medRxiv 2021: 2021.2005.2003.21256520.
160 Shi L. The impact of primary care: a focused review. Scientifica (Cairo) 2012;
2012: 432892.
161 Tourangeau AE, Cranley LA, Jeffs L. Impact of nursing on hospital patient
mortality: a focused review and related policy implications. Qual Saf Health
Care 2006; 15 (1): 4-8.
162 Aiken LH, Clarke SP, Sloane DM et al. Hospital nurse staffing and patient
mortality, nurse burnout, and job dissatisfaction. Jama 2002; 288 (16): 1987-
1993.
163 Globalhealthlearning. Global Shortage of Health Workers and its Impact.
2007.
164 Griffiths P, Maruotti A, Recio Saucedo A et al. Nurse staffing, nursing
assistants and hospital mortality: retrospective longitudinal cohort study. BMJ
Qual Saf 2019; 28 (8): 609-617.
165 Story MJ. Essential sufficiency of zinc, ω-3 polyunsaturated fatty acids,
vitamin D and magnesium for prevention and treatment of COVID-19,
diabetes, cardiovascular diseases, lung diseases and cancer. Biochimie 2021;
187: 94-109.
166 Alliance FLC-CC. Prevention & Treatment Protocols for COVID-19. 2021.
167 Yuan K, Huang XL, Yan W et al. A systematic review and meta-analysis on
the prevalence of stigma in infectious diseases, including COVID-19: a call to
action. Mol Psychiatry 2021: 1-15.